27.1 Johdanto – Kapselit annostelumuotona
Kapselit ovat ainutlaatuinen annostelumuoto, jolla on pitkä historia farmasian käytössä. Alkuperäinen patentti myönnettiin vuonna 1834 pariisilaiselle farmaseutille Joseph Gérard Dublancille ja farmasian opiskelijalle François Achille Barnabé Mothèsille gelatiinikapselin keksimisestä ja valmistamisesta.1 Kapselin perusajatuksena on sulkea lääke tai vaikuttava farmaseuttinen aine (API) hajuttomaan, mauttomaan, tyylikkääseen, helposti nieltävään ja helposti täytettävään kuoreen. Kapseleita on nykyään kahta päätyyppiä: kovaa gelatiinikapselia ja pehmeää gelatiinikapselia, joita kutsutaan usein softshelleiksi. Tässä luvussa keskitytään koviin gelatiinikapseleihin. Kovaa gelatiinikapselia voidaan käyttää kuiva-aineisiin, kuten jauheisiin, nesteisiin ja puolikiinteisiin aineisiin, kun taas softshell-kapselia käytetään yksinomaan nesteisiin ja puolikiinteisiin aineisiin. Kapselin kuori on tyypillisesti valmistettu gelatiinista, mutta viime vuosina markkinoille on tuotu erilaisia gelatiinivaihtoehtoja. Valtaosa kapselisovelluksista on tarkoitettu vaikuttavan aineen oraaliseen annosteluun; on kuitenkin olemassa erikoissovelluksia, kuten kapselit, jotka voidaan ladata kuiva-aineinhalaattoreihin, lisätä reagensseja osana diagnostista pakettia ja joskus suppositoriapohjana glyseriinin kanssa.2 Suurin osa kapseleista täytetään kuivalla jauheella; puolikiinteät aineet, ei-vesipitoiset nesteet ja muut lääkemuodot, kuten helmiäiset, minitabletit ja jopa minikapselit, voidaan kuitenkin täyttää kapselikuoreen. Näitä sovelluksia käsitellään jäljempänä. Tuotannon kannalta kapselit ovat yksi joustavimmista muodoista. Niitä voidaan valmistaa yksi kerrallaan sekoitusapteekissa, pienimuotoisessa tuotannossa kliinisiä tutkimuksia varten ja aina kaupalliseen tuotantoon asti koneilla, jotka voivat valmistaa satoja tuhansia kapseleita tunnissa. Koska kapseleilla on suuri merkitys lääketeollisuudessa, tämän luvun tavoitteena on antaa laaja yleiskatsaus kapseleista, gelatiinista, kapselin valmistuksesta, kapselin täytöstä ja kapselin formuloinnista.
Potilaan näkökulmasta kapseleilla on monia etuja, minkä vuoksi ne ovat markkinoiden suosituimpia lääkemuotoja. Yleisesti ottaen useimmat potilaat pitävät kapselikuoria sileinä, liukkaina ja helpommin nieltävinä kuin tabletteja.3 Lisäksi kapselit poistavat kaiken kosketuksen lääkkeen ja suun väliltä, mikä tekee niistä mauttomia ja hajuttomia, sillä useimmissa lääkkeissä on kitkerä maku ja epämiellyttävä jälkimaku. Tämä parantaa huomattavasti potilaiden hoitomyöntyvyyttä ja siten myös hoitotuloksia. Lisäksi kapselit voidaan valmistaa kirkkaasta, kiiltävästä kalvosta, joka voidaan värjätä ja painaa houkuttelevasti, ja ne voivat olla ulkonäöltään tyylikkäitä, mikä myös parantaa potilaan hyväksyntää. Niille potilaille, joilla on nielemisvaikeuksia, kapseli voidaan avata ja sisältö ripotella ruoan, kuten omenasoseen, päälle, mikä on eduksi lapsi- ja vanhuspotilaille.
Lääkkeen annostelun näkökulmasta kapseleilla on monia etuja. Välittömästi vapauttavissa (IR) lääkemuodoissa keskeinen vaihe on kapselin kuoren hajoaminen, joka on analoginen tabletin hajoamisen kanssa. Kapselissa tämä tapahtuu helposti; ks. keskustelu gelatiinin ristisilloittumisesta kohdassa 27.2.2. Näin ollen kapselit soveltuvat erinomaisesti IR-annosteluun. Lisäksi kapseleita voidaan käyttää myös muuntyyppisiin vapautumisprofiileihin. Kuivajauhetäytteiden lisäksi kapseleihin voidaan täyttää monipartikkelisia helmiä, kuten kuvassa 27.1 on esitetty. Esimerkiksi morfiinisulfaatilla on lyhyt puoliintumisaika, ja IR-annostelujärjestelmällä se on annosteltava 8 tunnin välein, mutta Avinzan tai Kadianin kaltaisella kontrolloidusti vapautuvalla annostelulla se voidaan annostella kerran päivässä, kuten kuvassa 27.2 on esitetty, mikä on suuri etu noudattamisen kannalta. Laitosympäristössä oleville potilaille se on hoitohenkilökunnalle helpompaa. Lisäksi monihiukkasilla helmillä voidaan sekoittaa helmiä, joilla on erilainen vapautumisnopeus. Jos tarkastelet plasmapitoisuuden ja ajan välisen farmakokineettisen profiilin alkuvaihetta kuvassa 27.2, näet, että alkuvaihe on sama kuin oraaliliuoksella. Tämä johtuu siitä, että päällystetyt helmet on sekoitettu päällystämättömien helmien kanssa kivunlievityksen nopean alkamisen vuoksi. Sen lisäksi, että kapseliin laitetaan monihiukkasia helmiä, nykyaikaisilla täyttölaitteilla kapselit voidaan täyttää myös muilla lääkemuodoilla, kuten minitableteilla ja kaikilla mahdollisilla helmien, tablettien, kapseleiden, jauheiden ja jopa nesteiden yhdistelmillä, kuten kuvassa 27.1.4
Kuvio 27.1. Kapselit. Erilaisia täytteitä, joita voidaan laittaa kovan gelatiinikapselin kuoreen.
Lähde: http://www.epmmagazine.com/news/empty-hard-capsules-and-barrier-packaging-films/.
Kuva 27.2. Morfiinisulfaatin moniosainen annostelu Avinzalla, FDA:n virallisesta etiketistä.
Yrityksen näkökulmasta kapseleita voidaan käyttää koko lääkekehitysprosessin ajan jyrsijöillä tehdyistä prekliinisistä tutkimuksista ensimmäisiin inhimillisiin tutkimuksiin aina markkinoille saatetun tuotteen kaupalliseen valmistukseen asti. Vaikka kapselit eivät ole yhtä kustannustehokkaita valmistaa kuin tabletit, kapselit ovat silti suhteellisen edullisia valmistaa, ja koska kapselit ovat kiinteä annostelumuoto, jossa on kuivajauhetäyte, kapselivalmisteet edistävät hyvää stabiilisuutta verrattuna muihin annostelujärjestelmiin, kuten nestemäisiin valmisteisiin. Toinen kapseleiden etu on niiden suhteellisen helppo muotoiltavuus. Alkuvaiheen formulaatiovaatimukset ovat minimaaliset, mutta tuotantonopeuden kasvaessa myös formulaatiovaatimukset kasvavat. Kapselien osalta formulointivaatimuksena on, että muodostuu johdonmukainen tulppa, jolla on johdonmukainen paino. Tablettien osalta formulaation on oltava hyvin juokseva ja hyvin kokoonpuristuva, mikä on tiukempi vaatimus kuin tasaisen painon omaavan tulpan muodostaminen. Kapselimuodostelmien suhteellinen yksinkertaisuus voi nopeuttaa kehitysprosessia erityisesti suurten annosten ja huonosti kokoonpuristuvien lääkkeiden osalta. Formuloinnin yksinkertaisuus tekee kapseleista suosittuja kliinisissä tutkimuksissa, joissa nopeus on kriittinen tekijä. Ehkä yksi kapseleiden suurimmista eduista on se, että ne voidaan annostella itse, mikä on lääkkeen myyntimenestyksen edellytys, koska terveydenhuoltohenkilöstön suorittama annostelu on kallista, kuten parenteraalisten valmisteiden kohdalla. Itsehoitoon soveltumattomia valmisteita, jotka ovat myyntimenestyksiä, käytetään tyypillisesti vain hengenvaarallisissa sairauksissa, kuten diabeteksessa, jossa potilaan on säännöllisesti annettava itselleen injektio.
Yksi kapseleiden suureksi eduksi markkinoinnin ja potilaan näkökulmasta on kapselikuoriin saatavissa oleva laaja valikoima värejä, kokoja ja painatuksia (ks. kuva 27.3). Yksilölliset värit tai logon painatukset voivat auttaa yrityksiä luomaan tuotteen bränditunnuksen markkinointitarkoituksiin. Hyvä esimerkki tästä on Nexium (esomepratsolimagnesium), joka on reseptivapaa protonipumpun estäjä gastroesofageaaliseen refluksitautiin. Ainutlaatuista ”violettia pilleriä” on käytetty menestyksekkäästi tunnistettavan tuotebrändin luomiseen, eikä tämä olisi onnistunut ilman kapselin kuoren ainutlaatuista violettia väriä ja kultaisten nauhojen ja nimen painamista kapselin kuoreen (ks. kuva 27.3). Lisäksi väri on lääkkeen muistettavin piirre ja tärkeä potilaan hyväksynnän kannalta. Et esimerkiksi haluaisi tehdä masennuslääkekapselista mustaa tai unilääkkeestä sunrisea keltaista ja punaista. Tämä on yksi osa-alue, jolla kapseleissa voidaan helposti ottaa huomioon monenlaiset kuluttajien makutottumukset ja mieltymysvaatimukset, jotta saadaan aikaan tyylikäs ja potilaita miellyttävä annostelumuoto.
Kuva 27.3. Kapselit. Kapselin kuoren monimuotoisuus, jossa näkyy painatus ja värit.
Kapselilla on monista eduista huolimatta myös joitakin merkittäviä haittoja. Kuten kaikissa suun kautta annosteltavissa järjestelmissä, kapseli altistaa lääkkeen ruoansulatuskanavalle (GI) ja GI-kanava lääkkeelle. Esimerkiksi jotkin lääkkeet voivat aiheuttaa pahoinvointia, oksentelua ja ripulia, kun ne altistuvat ruoansulatuskanavaan. Muilla lääkkeillä, kuten raskaudenaikaisissa lisäravinteissa ja kalaöljykapseleissa olevalla raudalla, on epämiellyttävä ”burp back” -vaikutus, joka heikentää potilaan hoitomyöntyvyyttä. Lisäksi jotkin lääkkeet, jotka hajoavat helposti ruoansulatuskanavassa joko mahahappojen tai mahalaukussa ja ohutsuolessa tapahtuvan entsymaattisen hajoamisen vuoksi, eivät sovellu hyvin kapseleihin. Lisäksi kontrolloidusti vapautuvien lääkemuotojen maksimaalinen vaikutusaika rajoittuu ruoansulatuskanavan kauttakulkuaikaan.
Joitakin kapseleille ominaisia haittoja ovat lääkkeen, apuaineiden ja kapselin kuoren väliset vuorovaikutukset. Hydroskooppiset aineet voivat kuivattaa kapselikuoren ja aiheuttaa sen haurastumisen. Tyypillisessä kapselin kuoressa on 12-16 % vettä, ja jos vesipitoisuus laskee paljon pienemmäksi, kuori voi halkeilla normaalin käsittelyn aikana. Sitä vastoin kapselikuoret voivat imeä vettä ympäristöstä ja kehittää ongelmia lääkkeen stabiilisuuden kanssa liian suuren vesimäärän vuoksi, ja kapselikuoresta voi tulla tahmea. Toinen gelatiinikapseleiden kuorien haittapuoli on se, että on varmistettava, että kuoret on valmistettu naudan spongiformisesta enkefalopatiasta (BSE) vapaasta lähteestä. Lisäksi kapselikuoret valmistetaan paljon pienemmällä voimalla kuin tabletit, joten suuria annoksia sisältäville tilaa vieville aineille, kuten kasviperäisille lisäravinteille, annosmuodon koko on paljon suurempi, ja potilaat suosivat pienempiä annosmuotoja. Tablettien valmistus on edullisempaa, koska kapselikuoria ei tarvitse ostaa, ja tablettien tuotantonopeus on suurempi, mikä vähentää pääomamenoja. Kokemukseni mukaan kapselitäyttökoneet ovat monimutkaisempia kuin tablettipuristimet, ja kaikkien liikkuvien osien vuoksi niiden asentaminen, purkaminen ja puhdistusvalidointi kestää kauemmin. Kun kapselikokoa vaihdetaan toiseen, on vaihdettava annostelukiekko, puristustapit tai annostelija ja kaikki kapselikuoren erottamiseen liittyvät holkit. Vaihtaminen yhdestä koosta toiseen voi kestää useita tunteja.