Tämä luku liittyy yhteen vuoden 2017 CICM Primary Syllabus -oppimäärän C(i)-osion tavoitteista, jonka mukaan kokelaan odotetaan ”määrittelevän ja selittävän lääkkeiden annos-vaikutus-suhteet, mukaan lukien annos-vastekäyrät, viitaten … potenssiin ja tehoon”. Nämä ovat farmakodynamiikan melko perustavanlaatuisia käsitteitä, ja siksi on sitäkin hämmentävämpää, että näitä asioita ei ole koskaan käsitelty CICM:n ensimmäisen osan kokeissa, kun otetaan huomioon erityisesti se, miten paljon tutkinnon vastaanottajat pitävät kuvaajista ja miten hyvin tämä aihe soveltuu ristiintaulukointiin.
Koska Birkettissä (2009) ei ole mitään selitystä tästä, tämän aiheen tarkistamisen ensisijainen prioriteetti lankeaa Katzungin ym. teoksen ”Basic and Clinical Pharmacology” (Perus- ja kliininen farmakologia) luvussa 2 (Drug Receptors & farmakodynamiikka, kirjoittanut Mark von Zastrow) 14. (sähköisessä) painoksessa on jakso, jonka nimi on ”Lääkkeen annostuksen & ja kliinisen vasteen välinen suhde”. Lukuun ottamatta sitä, että tämä jakso rikkoo vastuullisen amplisiittikäytön sääntöjä, se on tenttiin valmistautumisen kannalta tyydyttävä. Sen sisältöä käytetään jäljempänä olevissa määritelmissä. Kaikkien farmakologisten määritelmien kultainen standardi tentin ulkopuolella on International Union of Pharmacology Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification (Neubig et al., 2003), ja siihen viitataan aina, kun viralliset yliopistojen oppikirjat eivät ole riittäviä.
Yhteenvetona:
- Potenssi on lääkeaineen pitoisuus (EC50) tai annos (ED50), joka tarvitaan, jotta saadaan aikaan 50 % kyseisen lääkeaineen maksimivaikutuksesta.
- Teho (Emax) on maksimivaikutus, joka voidaan odottaa kyseiseltä lääkeaineelta (esim.e. kun tämä vaikutuksen suuruus on saavutettu, annoksen suurentaminen ei tuota suurempaa vaikutuksen suuruutta)
- Sisäinen aktiivisuus on lääkkeen maksimaalinen teho murto-osana siitä maksimaalisesta tehosta, jonka tuottaa samantyyppinen, samojen reseptoreiden kautta samoissa olosuhteissa vaikuttava täysi agonisti
Voimakkuus
Katzungin mukaan voimakkuus määritellään seuraavasti:
”…. lääkeaineen pitoisuus (EC50) tai annos (ED50), joka tarvitaan tuottamaan 50 % kyseisen lääkeaineen maksimivaikutuksesta. ”
Lääkkeen tehon arvo on ilmoitettava annoksena eli painoyksikköinä. Kun otetaan huomioon tämän lähteen ensisijaisuus virallisessa kirjallisuusluettelossa, olisi oletettava, että tämä on evankeliumin mukainen college-määritelmä tenttitarkoituksiin. On olemassa myös muita mahdollisia määritelmiä, jotka ovat sekä vähemmän hankalia että vähemmän tarkkoja. Esimerkiksi Wikipedia määrittelee sen seuraavasti: ”määrä, joka tarvitaan tietyn voimakkuuden omaavan vaikutuksen aikaansaamiseksi”, mikä on mieleenpainuvan lyhyt mutta hyvin epämääräinen. Jos on olemassa jokin virallinen määritelmä CICM:n perustutkintoon valmistautumisen ulkopuolella, sen on oltava kansainvälisen farmakologian liiton nimikkeistöasiakirjan (Neubig et al., 2003) määritelmä, joka kuuluu seuraavasti:
” lääkeaineen aktiivisuuden ilmaiseminen pitoisuutena tai määränä, joka tarvitaan määritellyn vaikutuksen aikaansaamiseksi.”.”
IUP lisää myös, että se on ”epätarkka termi, joka olisi aina määriteltävä tarkemmin” (esimerkiksi EC50:n avulla), ja valittaa, että termiä ”käytetään joskus virheellisesti viittaamaan suurimpaan saavutettavissa olevaan vaikutukseen”. Nämä valitukset eivät muodosta mitään osaa tästä määritelmästä, eikä sitä kuvailla määritelmäksi sinänsä vaan pikemminkin ”ehdotetuksi käytöksi”.
Jokatapauksessa. Tämä toimii luultavasti paremmin esimerkin avulla.
- Kummallakin lääkkeellä A ja lääkkeellä B saavutetaan sama maksimivaikutus, eli niillä on yhtä suuri teho.
- Lääke A saavuttaa kuitenkin tämän vaikutuksen pienemmällä annoksella.
- Lääke A:lla on siis korkeampi teho kuin lääkkeellä B.
Relatiivinen teho on muunnelma, jossa sen sijaan, että käytettäisiin yksiköitä kuvaamaan tietyn päätepisteen saavuttamiseen tarvittavaa annosta, päädytään käyttämään ekvivalenttien annosten suhdetta; ts. voidaan sanoa, että lääke A on 100 kertaa tehokkaampi kuin lääke B, koska se saavuttaa saman vaikutuksen 1/100:lla annoksesta.
Tehokkuus
Katzungissa tehosta puhutaan termillä ”maksimaalinen teho” tai Emax, eikä mitään erityistä määritelmää tarjota (luultavasti siksi, että tämä on parempi selittää esimerkin avulla). Jos taas turvaudutaan Neubigin ym. (2003) ”ehdotettu käyttö” -sarakkeeseen, tehokkuus on
”käsite… ilmaisemaan sitä, missä määrin eri agonistit tuottavat erilaisia vasteita, vaikka ne miehittäisivät saman osuuden reseptoreista.”
Määritelmä on itse asiassa mukautettu Stephensonilta (1956), reseptoriteorian alkuaikana. Stephensonin piti keskustella agonistilääkkeiden vaikutuksesta kudoksiin:
”Eri lääkeaineilla voi olla erilainen kyky käynnistää vaste ja näin ollen ne voivat vallata reseptoreista eri osuuksia tuottaessaan samanlaisia vasteita. Tätä ominaisuutta kutsutaan lääkkeen tehoksi.”
Keskeistä tässä on ymmärtää, että reseptoria miehittäessään lääke ei oletusarvoisesti tuota yhtä vakioyksikköä vastetta. Se voi tuottaa täydellisen vasteen, tai ei vastetta, tai jonkinlaisen osittaisen vasteen. Näin ollen Emax on maksimivaikutus, joka voidaan odottaa tältä lääkkeeltä; eli kun tämä vaikutuksen suuruus on saavutettu, yhä suuremman lääkeannoksen antaminen ei tuota vaikutuksen suuruuden kasvua.
Tämä ei tietenkään ole asia, jota voidaan mitata yhdenmukaisesti kaikille lääkkeille (mitä yksiköitä käyttäisit?). Mutta on silti mahdollista ilmaista tämä muuttuja numeerisesti, lääkkeen maksimaalisen tehon suhteena jonkin tunnetun voimakkaan agonistin maksimaaliseen tehoon. Tätä kutsutaan sisäiseksi aktiivisuudeksi, jonka aina tieteellinen International Union of Pharmacology on nimittänyt uudelleen maksimaaliseksi agonistivaikutukseksi:
”Maksimivaikutus, jonka agonisti, olipa se sitten tavanomainen tai käänteinen, voi saada aikaan tietyssä kudoksessa tietyissä kokeellisissa olosuhteissa.”. Se ilmaistaan parhaiten murto-osana vaikutuksesta, jonka samantyyppinen, samojen reseptorien kautta samoissa olosuhteissa vaikuttava täysi agonisti saa aikaan.”
IUP korosti, että on järkevää keskustella agonistin maksimivaikutuksesta vain tiettyjen kokeellisten olosuhteiden puitteissa, ”koska maksimivaikutukset riippuvat suuresti kokeellisista olosuhteista, kuten käytetystä kudoksesta, reseptorin ilmentymistasosta, käytetystä mittaustyypistä (esim. IP3 vs. Ca2+ vs. supistuminen tai erittyminen) ja muutoksista signaalinsiirron tehokkuudessa”. Toinen tärkeä huomioitava asia on, että termillä on erilainen merkitys kliinisessä kontekstissa verrattuna farmakologiseen laboratorioon. In vitro maksimaalinen teho saattaa olla saavutettavissa riittävän suurella lääkepitoisuudella, mutta in vivo potilas kuolee varmasti sivuvaikutuksiin. Kliinisessä ympäristössä maksimaalinen teho on siis vaikutuksen enimmäislaajuus, joka voidaan saavuttaa kohtuullisilla ihmisillä ehjällä elävällä potilaalla. Lääkkeen teho on taas aivan toinen asia
Tämä on taas yksi niistä asioista, jotka on helpompi selittää kuvaajalla.
Tässä lääkkeellä A saavutetaan suurempi maksimivaikutus kuin lääkkeellä B. Lääkkeen A sanotaan siis olevan tehokkaampi.
Tässä sekä lääkkeellä A että lääkkeellä B saavutetaan sama maksimivaikutus, eli ne ovat yhtä tehokkaita. Lääke A saavuttaa kuitenkin tämän vaikutuksen pienemmällä annoksella (eli lääkeaine A:lla on suurempi teho kuin lääkeaine B:llä).
Tässä sekä lääkeaine A että lääkeaine B saavuttavat saman maksimivaikutuksen, eli niillä on yhtä suuri teho. EC50-arvolla lääke B on tehokkaampi kuin lääke A. Sekä lääke A että lääke B saavuttavat maksimivaikutuksen (Emax) samalla annoksella (ts. niillä on yhtä suuri maksimiteho). Lääke B saavuttaa kuitenkin tämän vaikutuksen pienemmällä annoksella. Lääke A:lla on kuitenkin jyrkempi annos-vastekäyrä kuin lääke B:llä – nousu EC50:stä Emax:iin saavutetaan suhteellisen pienellä annoksen lisäyksellä.
