Free Press

VAROITUKSET

Sisällytetään osana VAROTOIMENPITEET-osiota.

VAROTOIMENPITEET

Mahalaukun pahanlaatuisen kasvaimen esiintyminen

Aikuisilla oireenmukainen vaste zegerid-hoitoon ei sulje pois mahalaukun pahanlaatuisen kasvaimen esiintymistä. Harkitse lisäseurantaa ja diagnostisia testejä aikuispotilailla, joilla on suboptimaalinen vaste tai varhainen oireinen uusiutuminen protonipumpun estäjähoidon (PPI) päättymisen jälkeen. Harkitse iäkkäillä potilailla myös endoskopiaa.

Akuutti tubulointerstitiaalinen nefriitti

Akuuttia tubulointerstitiaalista nefriittiä (TIN) on havaittu PPI-hoitoa saavilla potilailla, ja sitä voi esiintyä missä tahansa PPI-hoidon aikana. Potilailla voi esiintyä vaihtelevia oireita oireellisista yliherkkyysreaktioista munuaistoiminnan heikkenemisen epäspesifisiin oireisiin (esim. huonovointisuus, pahoinvointi ja anoreksia). Raportoiduissa tapaussarjoissa joillakin potilailla diagnoosi saatiin biopsian perusteella ja ilman munuaisten ulkopuolisia oireita (esim. kuumetta, ihottumaa tai nivelrikkoa). Lopeta ZEGERIDin käyttö ja arvioi potilaat, joilla epäillään akuuttia TIN:ää.

Natriumbikarbonaattipuskuripitoisuus

Jokainen 20 mg:n ja 40 mg:n ZEGERID-kapseli sisältää 1100 mg (13 mEq) natriumbikarbonaattia. Kunkin kapselin kokonaisnatriumpitoisuus on 304 mg.

Jokainen 20 mg:n ja 40 mg:n ZEGERID-pakkaus oraalisuspensiota varten sisältää 1680 mg (20 mEq) natriumbikarbonaattia. Natriumin kokonaispitoisuus kussakin pakkauksessa on 460 mg.

Bikarbonaatin krooninen anto kalsiumin tai maidon kanssa voi aiheuttaa maito-alkalioireyhtymän. Natriumbikarbonaatin krooninen käyttö voi johtaa systeemiseen alkaloosiin, ja lisääntynyt natriumin saanti voi aiheuttaa turvotusta ja painonnousua.

ZEGERID-tuotteiden natriumpitoisuus on otettava huomioon, kun niitä annetaan potilaille, jotka noudattavat natriumia rajoittavaa ruokavaliota, tai potilaille, joilla on riski sairastua sydämen vajaatoimintaan.

Vältä ZEGERIDiä potilailla, joilla on Bartterin oireyhtymä, hypokalemia, hypokalsemia ja happo-emästasapainon ongelmat.

Clostridium difficileen liittyvä ripuli

Julkaistut havainnointitutkimukset viittaavat siihen, että ZEGERIDin kaltaiseen PPI-hoitoon saattaa liittyä lisääntynyt Clostridium difficileen liittyvän ripulin riski erityisesti sairaalahoidossa oleville potilaille. Tätä diagnoosia on harkittava, jos ripuli ei parane.

Potilaiden on käytettävä hoidettavaan tilaan sopivaa pienintä annosta ja lyhintä PPI-hoidon kestoa.

Luumurtuma

Monet julkaistut havainnointitutkimukset viittaavat siihen, että protonipumpun estäjähoitoon (PPI-hoito) saattaa liittyä lisääntynyt riski osteoporoosiin liittyviin lonkka-, ranne- tai selkärangan luun-, ranteen- tai selkämunkeumiin. Murtumariski oli suurentunut potilailla, jotka saivat suuria annoksia, jotka määriteltiin useina päivittäisinä annoksina, ja pitkäaikaista PPI-hoitoa (vuosi tai pidempään). Potilaiden tulisi käyttää pienintä annosta ja lyhintä kestoa PPI-hoitoa, joka sopii hoidettavaan tilaan. Potilaita, joilla on osteoporoosiin liittyvien murtumien riski, on hoidettava vakiintuneiden hoito-ohjeiden mukaisesti.

Kutaaninen ja systeeminen lupus erythematosus

Kutaanista lupus erythematosusta (CLE) ja systeemistä lupus erythematosusta (SLE) on raportoitu potilailla, jotka käyttävät PPI-valmisteita, mukaan lukien omepratsolia. Näitä tapahtumia on esiintynyt sekä uutena alkaneena että olemassa olevan autoimmuunisairauden pahenemisena. Suurin osa PPI:n aiheuttamista lupus erythematosus -tapauksista oli CLE:tä.

Yleisin PPI-hoitoa saaneilla potilailla raportoitu CLE:n muoto oli subakuutti CLE (SCLE), ja sitä esiintyi viikoista vuosiin jatkuvan lääkehoidon jälkeen potilailla, jotka vaihtelivat pikkulapsista vanhuksiin. Yleensä havaittiin histologisia löydöksiä ilman elinten osallistumista.

Systeemistä lupus erythematosusta (SLE) raportoidaan PPI:tä saavilla potilailla harvemmin kuin CLE:tä. PPI:hin liittyvä SLE on yleensä lievempi kuin lääkkeettömän SLE:n aiheuttama SLE. SLE:n puhkeaminen tapahtui tyypillisesti päivistä vuosiin hoidon aloittamisen jälkeen potilailla nuorista aikuisista vanhuksiin. Suurimmalla osalla potilaista esiintyi ihottumaa, mutta myös niveltulehdusta ja sytopeniaa on raportoitu.

Välttäkää PPI-valmisteiden antamista pidempään kuin on lääketieteellisesti osoitettu. Jos ZEGERIDiä saavilla potilailla havaitaan CLE:hen tai SLE:hen viittaavia merkkejä tai oireita, lopeta lääkkeen käyttö ja ohjaa potilas asianmukaisen erikoislääkärin arvioitavaksi. Useimmat potilaat paranevat pelkän PPI-lääkityksen lopettamisen myötä 4-12 viikossa. Serologiset testit (esim. ANA) voivat olla positiivisia, ja kohonneiden serologisten testitulosten häviäminen voi kestää kauemmin kuin kliinisten ilmenemismuotojen häviäminen.

Vuorovaikutus klopidogreelin kanssa

Välttäkää ZEGERIDin ja klopidogreelin samanaikaista käyttöä. Klopidogreeli on aihiolääke. Klopidogreelin aiheuttama verihiutaleiden aggregaation esto johtuu kokonaan aktiivisesta metaboliitista. Klopidogreelin metabolia sen aktiiviseksi metaboliitiksi voi heikentyä, jos sitä käytetään samanaikaisesti sellaisten lääkkeiden, kuten omepratsolin, kanssa, jotka häiritsevät CYP2C19:n toimintaa. Klopidogreelin ja 80 mg omepratsolin samanaikainen käyttö vähentää klopidogreelin farmakologista aktiivisuutta, vaikka klopidogreeli annettaisiinkin 12 tunnin välein. ZEGERIDiä käytettäessä on harkittava vaihtoehtoista trombosyyttien estohoitoa.

Syanokobalamiinin (B-12-vitamiinin) puutos

Mikä tahansa happamuutta vähentävien lääkkeiden päivittäinen hoito pitkän ajanjakson ajan (esim. yli 3 vuotta) voi johtaa hypo- tai aklorhydrian aiheuttamaan syanokobalamiinin (B-12-vitamiinin) imeytymishäiriöön. Kirjallisuudessa on raportoitu harvinaisia raportteja syanokobalamiinin puutteesta, joka on ilmennyt happoja vähentävän hoidon yhteydessä. Tätä diagnoosia on harkittava, jos ZEGERID-hoitoa saavilla potilailla havaitaan syanokobalamiinin puutokseen viittaavia kliinisiä oireita.

Hypomagnesemia

Hypomagnesemiaa, oireista tai oireetonta, on raportoitu harvoin potilailla, joita on hoidettu PPI-hoidolla vähintään kolmen kuukauden ajan, useimmiten vuoden hoidon jälkeen. Vakavia haittavaikutuksia ovat tetania, rytmihäiriöt ja kouristukset. Useimmilla potilailla hypomagnesemian hoito edellytti magnesiumin korvaamista ja PPI-hoidon lopettamista.

Potilaille, joiden hoidon odotetaan jatkuvan pitkään tai jotka käyttävät PPI-hoitoa yhdessä lääkkeiden, kuten digoksiinin tai sellaisten lääkkeiden kanssa, jotka voivat aiheuttaa hypomagnesemiaa (esim, diureetit), terveydenhuollon ammattilaiset voivat harkita magnesiumpitoisuuksien seurantaa ennen PPI-hoidon aloittamista ja säännöllisesti .

Vuorovaikutus mäkikuisman tai rifampiinin kanssa

Lääkkeet, jotka indusoivat CYP2C19- tai CYP3A4-entsyymiä (kuten mäkikuisma tai rifampiini), voivat pienentää omepratsolin pitoisuuksia merkittävästi . Vältä ZEGERIDin samanaikaista käyttöä mäkikuisman tai rifampiinin kanssa.

Vuorovaikutukset neuroendokriinisten kasvainten tutkimuksiin

Serumin kromograniini A (CgA) -pitoisuudet nousevat toissijaisesti lääkkeen aiheuttaman mahahappoisuuden vähenemisen vuoksi. Kohonnut CgA-taso voi aiheuttaa vääriä positiivisia tuloksia neuroendokriinisten kasvainten diagnostisissa tutkimuksissa. Hoitajien on keskeytettävä ZEGERID-hoito väliaikaisesti vähintään 14 päiväksi ennen CgA-tasojen arviointia ja harkittava testin uusimista, jos alkuperäiset CgA-tasot ovat korkeat. Jos tehdään sarjatestejä (esim. seurantaa varten), testeihin on käytettävä samaa kaupallista laboratoriota, koska testien väliset viitealueet voivat vaihdella.

Vuorovaikutus metotreksaatin kanssa

Kirjallisuuden mukaan PPI-valmisteiden ja metotreksaatin samanaikainen käyttö (pääasiassa suurina annoksina) voi nostaa ja pidentää metotreksaatin ja/tai sen metaboliitin seerumipitoisuuksia, mikä voi johtaa metotreksaatin toksisuuteen. Kun metotreksaattia annetaan suurina annoksina, PPI:n väliaikaista lopettamista voidaan harkita joillakin potilailla.

Pohjanrauhaspolyypit

PPI:n käyttöön liittyy lisääntynyt riski saada pohjanrauhaspolyyppeja, joka lisääntyy pitkäaikaisessa käytössä, erityisesti vuoden jälkeen. Suurin osa PPI:n käyttäjistä, joille kehittyi pohjukaissuolikanavan polyyppeja, oli oireettomia, ja pohjukaissuolikanavan polyypit todettiin satunnaisesti endoskopiassa. Käytä hoidettavaan tilaan sopivaa PPI-hoidon lyhintä mahdollista kestoa.

Potilaan neuvontatiedot

Vinkkaa potilasta lukemaan FDA:n hyväksymät potilaskohtaiset pakkausmerkinnät (lääkemerkinnät).

Akuutti tubulointerstitiaalinen nefriitti

Vinkkaa potilasta soittamaan terveydenhuollon ammattilaiselle välittömästi, jos hänellä ilmenee akuuttiin tubulointerstitiaaliseen nefriittiin liittyviä oireita ja/tai merkkejä .

Natriumbikarbonaattipuskuripitoisuus

Informoi natriumrajoitusruokavaliota noudattavia potilaita tai potilaita, joilla on riski sairastua kongestiiviseen sydämen vajaatoimintaan, ZEGERID-kapselien (304 mg kapselia kohti) ja ZEGERID oraalisuspensiota varten tarkoitetun ZEGERID-kapselin (460 mg pakkausta kohti) natriumpitoisuudesta.

Valvo potilaille, että:

• krooninen bikarbonaatin käyttö kalsiumin tai maidon kanssa voi aiheuttaa maitoalkalioireyhtymän
• krooninen natriumbikarbonaatin käyttö voi aiheuttaa systeemisen alkaloosin
• lisääntynyt natriumin saanti voi aiheuttaa turvotusta ja painonnousua.

Jos jotakin näistä ilmenee, ohjeista potilasta ottamaan yhteyttä terveydenhuollon ammattihenkilöönsä .

Clostridium Difficileen liittyvä ripuli

Ohjoita potilasta soittamaan välittömästi terveydenhuollon tarjoajalle, jos ripuli ei parane .

Luumurtuma

Ohjoita potilasta ilmoittamaan terveydenhuollon tarjoajalle kaikista murtumista, erityisesti lonkkamurtumista, ranteen murtumista tai selkärangan murtumista .

Kutaaninen ja systeeminen lupus erythematosus

Neuvo potilasta soittamaan välittömästi terveydenhuollon tarjoajalleen kaikista uusista tai pahenevista oireista, jotka liittyvät ihon tai systeemiseen lupus erythematosukseen .

Syanokobalamiinin (B-12-vitamiinin) puutos

Vinkkaa potilasta ilmoittamaan terveydenhuollon tarjoajalleen kaikista kliinisistä oireista, jotka voivat liittyä syanokobalamiinin puutteeseen, jos hän on saanut ZEGERIDiä yli 3 vuotta .

Hypomagnesemia

Vinkkaa potilasta ilmoittamaan terveydenhuollon tarjoajalleen kaikista kliinisistä oireista, jotka voivat liittyä hypomagnesemiaan, jos hän on saanut ZEGERIDiä vähintään 3 kuukauden ajan .

Lääkeinteraktiot

Varoitetaan potilasta ilmoittamaan terveydenhuollon tarjoajalle, jos hän aloittaa hoidon rilpiviriinia sisältävillä valmisteilla, klopidogreelillä, mäkikuismalla tai rifampiinilla tai jos hän käyttää suuriannoksista metotreksaattia .

Hoito

Ohjeita potilaille, että:

• Kaksi 20 mg:n ZEGERID-pakkausta oraalisuspensiota varten ei ole vaihdettavissa yhden 40 mg:n ZEGERID-pakkauksen kanssa.
• Kaksi 20 mg:n ZEGERID-kapselia ei ole keskenään vaihdettavissa yhden 40 mg:n ZEGERID-kapselin kanssa.

ZEGERID-kapselien antaminen

• Ohjata potilaita nielemään ZEGERID-kapselit ehjinä veden kanssa. Älä avaa kapselia äläkä anna muiden nesteiden kuin veden kanssa.
• Ohjoita potilaita ottamaan ZEGERID-kapselit tyhjään vatsaan vähintään tuntia ennen ateriaa .

Oraalisuspensiota varten tarkoitetun ZEGERIDin antaminen

• Ohjeita potilaille, että oraalisuspensiota varten tarkoitettu ZEGERID on tarkoitettu sekoitettavaksi veteen ja annosteltavaksi suun kautta tai nasogastrisen (NG)/orogastrisen (OG) letkun kautta, kuten lääkemääräysoppaassa on kuvattu.
• Ohjeita potilaille, että heidän on keskeytettävä enteraalinen ravitsemus suunnilleen 3 tuntia ennen oraalisuspensiota varten tarkoitetun ZEGERIDin annostelemista ja tunti sen annostelemisen jälkeen .

Nonkliininen toksikologia

Karsinogeneesi, mutageneesi, hedelmällisyyden heikentyminen

Kahdessa rotilla tehdyssä 24 kuukautta kestäneessä karsinogeenisuustutkimuksessa omepratsolia vuorokausiannoksina 1,7, 3,4, 13,8, 44 ja 140,8 mg/kg/vuorokausi (n. 0,4-34.2-kertainen ihmisannos 40 mg/vrk kehon pinta-alaan suhteutettuna) sai aikaan mahalaukun ECL-solujen karsinoideja annoksesta riippuvalla tavalla sekä uros- että naarasrotilla; tämän vaikutuksen esiintyvyys oli selvästi suurempi naarasrotilla, joilla omepratsolin pitoisuudet veressä olivat korkeammat. Mahalaukun karsinoideja esiintyy harvoin käsittelemättömillä rotilla. Lisäksi ECL-solujen hyperplasiaa esiintyi molempien sukupuolten kaikissa käsitellyissä ryhmissä. Yhdessä näistä tutkimuksista naarasrotille annettiin 13,8 mg omepratsolia/kg/vrk (noin 3,36-kertainen ihmisannos 40 mg/vrk kehon pinta-alaan suhteutettuna) yhden vuoden ajan, minkä jälkeen niitä seurattiin vielä vuoden ajan ilman lääkettä. Näillä rotilla ei havaittu karsinoideja. Hoitoon liittyvän ECL-solujen hyperplasian lisääntynyttä esiintyvyyttä havaittiin vuoden kuluttua (94 % hoidetuista verrattuna 10 %:iin kontrolleista). Toisena vuonna ero hoidettujen ja kontrollirottien välillä oli paljon pienempi (46 % verrattuna 26 %:iin), mutta hoidetussa ryhmässä oli silti enemmän hyperplasiaa. Mahalaukun adenokarsinooma todettiin yhdellä rotalla (2 %). Kahden vuoden ajan hoidetuilla uros- tai naarasrotilla ei havaittu yhtään vastaavaa kasvainta. Tässä rotankannassa ei ole historiallisesti havaittu vastaavaa kasvainta, mutta vain yhtä kasvainta koskevaa löydöstä on vaikea tulkita. Sprague Dawley -rotilla tehdyssä 52 viikkoa kestäneessä toksisuustutkimuksessa havaittiin aivojen astrosytoomia pienellä määrällä uroksia, jotka saivat omepratsolia annoksina 0,4, 2 ja 16 mg/kg/vrk (noin 0,1-3,9-kertainen annos ihmisen annokseen 40 mg/vrk verrattuna kehon pinta-alaan suhteutettuna). Astrosytoomia ei havaittu naarasrotilla tässä tutkimuksessa. Sprague Dawley -rotilla tehdyssä 2-vuotisessa karsinogeenisuustutkimuksessa uroksilla ja naarailla ei havaittu astrosytoomia suurella annoksella 140,8 mg/kg/vrk (noin 34-kertainen ihmisannos 40 mg/vrk kehon pinta-alaan suhteutettuna). Omepratsolin 78 viikkoa kestäneessä hiirillä tehdyssä karsinogeenisuustutkimuksessa ei havaittu lisääntynyttä kasvainten esiintymistä, mutta tutkimus ei ollut ratkaiseva. 26 viikkoa kestänyt p53 (+/-) -siirtogeenisen hiiren karsinogeenisuustutkimus ei ollut positiivinen.

Omepratsolilla oli positiivinen klastogeeninen vaikutus in vitro ihmisen lymfosyyttien kromosomipoikkeavuuksien määrityksessä, yhdessä kahdesta in vivo hiiren mikronukleuskokeesta ja in vivo luuydinsolujen kromosomipoikkeavuuksien määrityksessä. Omepratsoli oli negatiivinen in vitro Amesin testissä, in vitro hiiren lymfoomasolujen eteenpäinmutaatiomäärityksessä ja in vivo rotan maksan DNA-vauriomäärityksessä.

Rotilla tehdyissä 24 kuukautta kestäneissä karsinogeenisuustutkimuksissa havaittiin annoksesta riippuvaista merkittävää lisääntymistä mahalaukun karsinoidikasvaimissa ja ECL-solujen liikakasvussa sekä uros- että naaraseläimillä. Karsinoidikasvaimia on havaittu myös rotilla, joille on tehty fundektomia tai pitkäaikaishoito muilla PPI-valmisteilla tai suurilla annoksilla H2-reseptoriantagonisteja.

Omepratsolia suun kautta annosteltuna enintään 138 mg/kg/vrk (noin 33.6-kertainen ihmisannos 40 mg/vrk kehon pinta-alaan suhteutettuna) ei havaittu vaikuttavan hedelmällisyyteen ja yleiseen lisääntymiskykyyn rotilla.

Käyttö erityisryhmissä

Raskaus

Riskien yhteenveto

Ei ole olemassa riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia ZEGERID-valmisteella raskaana olevilla naisilla. ZEGERID sisältää omepratsolia ja natriumbikarbonaattia.

Omepratsoli

Omepratsolilla ei ole riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia omepratsolilla raskaana olevilla naisilla. Käytettävissä olevat epidemiologiset tiedot eivät osoita suurten synnynnäisten epämuodostumien tai muiden haitallisten raskaustulosten lisääntynyttä riskiä omepratsolin käytön yhteydessä ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana. Rotilla ja kaneilla tehdyt lisääntymistutkimukset johtivat annosriippuvaiseen alkion kuolevuuteen omepratsoliannoksilla, jotka olivat noin 3,4-34-kertaiset suun kautta otettavaan 40 mg:n ihmisannokseen nähden (60 kg:n painoisen henkilön kehon pinta-alaan perustuen).

Teratogeenisuutta ei havaittu eläimillä tehdyissä lisääntymistutkimuksissa annettaessa oraalista esomepratsoli (omepratsolin enantiomeeri) magnesiumia rotille ja kaneille organogeneesin aikana annoksilla, jotka olivat noin 68 kertaa ja 42 kertaa suuremmat kuin oraalinen 40 mg:n esomepratsoli- tai 40 mg:n omepratsoli-annos ihmiselle (60 kg:n painoiselle henkilölle laskettuna ruumiinpinta-alan perusteella). Muutoksia luun morfologiassa havaittiin sellaisten rottien jälkeläisillä, joille annettiin suurimman osan tiineydestä ja imetyksestä annoksia, jotka olivat yhtä suuria tai suurempia kuin noin 34-kertainen oraalinen ihmisannos 40 mg esomepratsolia tai 40 mg omepratsolia. Kun äidin anto rajoittui vain tiineyteen, jälkeläisillä ei ollut vaikutuksia luun fyseaaliseen morfologiaan missään iässä (ks. tiedot).

Natriumbikarbonaatti

Käytettävissä olevat tiedot natriumbikarbonaatin käytöstä raskaana oleville naisille eivät riitä tunnistamaan lääkkeeseen liittyvää suurten synnynnäisten epämuodostumien tai keskenmenon riskiä. Julkaistujen eläinkokeiden mukaan rotille, hiirille tai kaneille raskauden aikana annettu natriumbikarbonaatti ei ole aiheuttanut haitallisia kehitysvaikutuksia jälkeläisille.

Erittäin merkittävien synnynnäisten epämuodostumien ja keskenmenon arvioitua taustariskiä ilmoitetussa väestössä ei tunneta. Kaikissa raskauksissa on synnynnäisen epämuodostuman, keskenmenon tai muun haitallisen lopputuloksen taustariski. Yhdysvaltain yleisväestössä suurten synnynnäisten epämuodostumien ja keskenmenon arvioitu taustariski kliinisesti todetuissa raskauksissa on 2-4 % ja 15-20 %.

Tiedot

Tiedot ihmisistä

Es ei ole olemassa riittäviä ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia ZEGERID-valmisteella raskaana olevilla naisilla. Neljässä julkaistussa epidemiologisessa tutkimuksessa verrattiin raskauden aikana omepratsolia käyttäneiden naisten synnyttämien lasten synnynnäisten poikkeavuuksien esiintymistiheyttä H2-reseptoriantagonisteille altistuneiden naisten lasten tai muiden kontrolliryhmien lasten poikkeavuuksien esiintymistiheyteen.

Väestöpohjaisessa retrospektiivisessä kohortti-epidemiologisessa tutkimuksessa Ruotsin lääketieteellisestä syntymärekisteristä, joka kattoi noin 99 % raskauksista vuosina 1995-99, raportoitiin 955 imeväisikäisestä lapsesta (824 altistui ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, joista 39 altistui ensimmäisen raskauskolmanneksen jälkeen, ja 131 altistui ensimmäisen raskauskolmanneksen jälkeen), joiden äidit käyttivät omepratsolia raskauden aikana. Niiden kohdussa omepratsolille altistuneiden imeväisten määrä, joilla oli epämuodostumia, alhainen syntymäpaino, alhainen Apgar-pistemäärä tai sairaalahoitoa, oli samanlainen kuin tässä väestössä havaittu määrä. Kammioväliseinämävikojen kanssa syntyneiden lasten ja kuolleena syntyneiden lasten määrä oli omepratsolille altistuneilla lapsilla hieman suurempi kuin odotettu määrä tässä populaatiossa.

Populaatiopohjaisessa retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa, joka kattoi kaikki elävänä syntyneet lapset Tanskassa vuosina 1996-2009, raportoitiin 1800 elävänä syntyneestä lapsesta, joiden äidit käyttivät omepratsolia raskauden ensimmäisellä raskauskolmanneksella, ja 837 317 elävänä syntyneestä lapsesta, joiden äidit eivät käyttäneet PPI-valmisteita. Synnynnäisten epämuodostumien kokonaismäärä oli 2,9 % lapsilla, jotka syntyivät äideille, jotka olivat altistuneet omepratsolille ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana, ja 2,6 % lapsilla, jotka syntyivät äideille, jotka eivät olleet altistuneet PPI:lle ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana.

Retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa raportoitiin 689:stä raskaana olevasta naisesta, jotka olivat altistuneet ensimmäisellä raskauskolmanneksella joko H2-salpaajille tai omepratsolille (134 altistuneista altistuneista oli altistuneena omepratsolille), ja 1572 raskaana olevasta naisesta, jotka eivät olleet altistuneina kummallekaan ensimmäisellä raskauskolmanneksella. Kokonaispoikkeavuusprosentti jälkeläisillä, jotka syntyivät äideille, jotka olivat altistuneet omepratsolille tai H2-salpaajalle ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana tai jotka eivät olleet altistuneet omepratsolille, oli 3,6 %, 5,5 % ja 4,1 %.

Pienessä prospektiivisessa havainnollisessa kohorttitutkimuksessa seurattiin 113:aa naista, jotka altistuivat omepratsolille raskausaikana (altistuminen 89 %:lla oli tapahtunut ensimmäisellä kolmanneksella). Raportoitu suurten synnynnäisten epämuodostumien osuus oli 4 % omepratsoliryhmässä, 2 % kontrolleissa, jotka olivat altistuneet muille kuin teratogeeneille, ja 2,8 % sairausparitetuissa kontrolleissa. Spontaanien ja elektiivisten aborttien, ennenaikaisten synnytysten, gestationaalisen iän synnytyksessä ja keskimääräisen syntymäpainon määrät olivat ryhmissä samankaltaisia.

Monissa tutkimuksissa on raportoitu, ettei ilmeisiä lyhytaikaisia haittavaikutuksia lapselle ollut, kun kerta-annos suun kautta tai suonensisäisesti annettavaa omepratsolia annettiin yli 200:lle raskaana olevalle naiselle keisarileikkauksen esilääkkeenä yleisanestesiassa.

Tiedot eläimistä

Omepratsoli

Reproduktiotutkimuksia suoritettiin omepratsolilla rotilla suun kautta otetuilla annoksilla aina 138 mg/kg/vrk asti (noin 34-kertainen ihmisen suun kautta otettavaan 40 mg:n annokseen nähden ruumiinpinta-alaan suhteutettuna) ja kaneilla annoksilla 69.1 mg/kg/vrk (noin 34-kertainen annos ihmisen 40 mg:n annokseen nähden kehon pinta-alaan suhteutettuna) organogeneesin aikana ei saatu näyttöä omepratsolin teratogeenisesta potentiaalista. Kaneilla organogeneesin aikana annosteltu omepratsoli annosalueella 6,9-69,1 mg/kg/vrk (noin 3,4-34-kertainen ihmisen suun kautta annettavaan 40 mg:n annokseen verrattuna kehon pinta-alaan suhteutettuna) aiheutti annoksesta riippuvaisia lisäyksiä alkion kuolleisuuteen, sikiön resorptioon ja raskauden keskeytymiseen. Rotilla havaittiin annokseen liittyvää alkio-/sikiötoksisuutta ja postnataalista kehitystoksisuutta jälkeläisillä, jotka olivat peräisin vanhemmilta, joita oli hoidettu omepratsolilla annoksella 13,8-138 mg/kg/vrk (noin 3.4-34 kertaa ihmisen suun kautta annettava 40 mg:n annos kehon pinta-alaan suhteutettuna), joka annettiin ennen astutusta imetyskauden ajan.

Esomepratsoli

Jäljempänä kuvatut tiedot on saatu tutkimuksista, joissa käytettiin esomepratsolia, joka on omepratsolin enantiomeeri. Eläimestä ihmiseen -annoskertoimet perustuvat oletukseen, että esomepratsolin systeeminen altistuminen ihmiselle on sama joko 40 mg esomepratsolin tai 40 mg omepratsolin oraalisen annon jälkeen.

Esomepratsolimagnesiumilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa ei havaittu vaikutuksia alkion ja sikiön kehitykseen rotilla suun kautta annetuilla annoksilla, jotka olivat enintään 280 mg/kg/vrk (noin 68 kertaa 40 mg:n suun kautta annettu 40 mg:n ihmisannos kehon pinta-alan perusteella), ja kaneilla suun kautta annetuilla annoksilla, jotka olivat enintään 86 mg/kg/vrk (noin 42 kertaa 40 mg:n suun kautta annettu 40 mg:n esomepratsoli-annos ihmisen annos 40 mg:n esomepratsoli- tai 40 mg:n omepratsoli-annos kehon pinta-alan perusteella), ja jotka oli annettu elinkunnan organogeneesin aikana.

Esomepratsolimagnesiumilla suoritettiin rotilla synnytystä edeltävä ja syntymän jälkeinen kehitystoksisuustutkimus, johon sisältyi ylimääräisiä päätetapahtumia luuston kehityksen arvioimiseksi, oraalisilla annoksilla 14-280 mg/kg/vrk (noin 3,4-68-kertainen annos suun kautta annettavaan ihmisannokseen nähden, joka on 40 mg esomepratsolia tai 40 mg omepratsolia elimistön pinta-alan perusteella). Vastasyntyneen/varhaisen postnataalisen (syntymästä vieroitukseen) eloonjääminen väheni annoksilla, jotka olivat yhtä suuria tai suurempia kuin 138 mg/kg/vrk (noin 34-kertainen annos 40 mg esomepratsolia tai 40 mg omepratsolia suun kautta annettavaan ihmisannokseen verrattuna kehon pinta-alaan suhteutettuna). Ruumiinpaino ja painonnousu pienenivät, ja neurologista käyttäytymistä tai yleistä kehitysviivästymää ilmeni välittömästi vieroituksen jälkeen annoksilla, jotka olivat yhtä suuria tai suurempia kuin 69 mg/kg/vrk (noin 17-kertainen annos suun kautta annettavaan ihmisannokseen 40 mg esomepratsolia tai 40 mg omepratsolia kehon pinta-alaan suhteutettuna). Lisäksi reisiluun pituuden, leveyden ja kortikaalisen luun paksuuden vähenemistä, sääriluun kasvulevyn paksuuden vähenemistä ja vähäistä tai lievää luuytimen hyposellulaarisuutta todettiin esomepratsolimagnesiumin annoksilla, jotka olivat vähintään 14 mg/kg/vrk (noin 3,4 kertaa 40 mg esomepratsolia tai 40 mg omepratsolia suun kautta otettavan ihmisannoksen verran kehon pinta-alaan suhteutettuna). Reisiluun fyseaalista dysplasiaa havaittiin sellaisten rottien jälkeläisillä, joita oli hoidettu esomepratsolimagnesiumin oraalisilla annoksilla, joiden annokset olivat vähintään 138 mg/kg/vrk (noin 34-kertainen annos 40 mg esomepratsolia tai 40 mg omepratsolia suun kautta annettavaan ihmisannokseen verrattuna kehon pinta-alaan suhteutettuna).

Vaikutuksia emon luustoon havaittiin tiineillä ja imettävillä rotilla synnytystä edeltävässä ja postnataalisessa toksisuustutkimuksessa, kun esomepratsolimagnesiumia annettiin oraalisina annoksina 14-280 mg/kg/vrk (noin 3,4-68-kertainen annos suun kautta annettavaan ihmisannokseen nähden, joka on 40 mg esomepratsolia tai 40 mg omepratsolia elimistön pinta-alan perusteella). Kun rottia annosteltiin tiineyspäivästä 7 vieroitukseen synnytyksen jälkeisenä päivänä 21, havaittiin tilastollisesti merkitsevää äidin reisiluun painon vähenemistä jopa 14 % (lumelääkehoitoon verrattuna) esomepratsolimagnesiumin annoksilla, jotka olivat yhtä suuria tai suurempia kuin 138 mg/kg/vrk (noin 34-kertainen määrä suun kautta annettavaan 40 mg:n ihmisannokseen nähden ruumiinpinta-alalla mitattuna).

Esomepratsolistrontiumilla rotilla tehty synnytystä edeltävä ja postnataalinen kehitystutkimus (jossa käytettiin esomepratsolimagnesiumtutkimukseen verrattuna ekvimolaarisia annoksia) tuotti emoilla ja pennuilla samanlaisia tuloksia kuin edellä on kuvattu.

Seuraava kehitystoksisuustutkimus rotilla, jossa lisättiin aikapisteitä pentujen luuston kehityksen arvioimiseksi syntymän jälkeisestä päivästä 2 aikuisuuteen, suoritettiin esomepratsolimagnesiumilla suun kautta annettavilla annoksilla 280 mg/kg/vrk (noin 68-kertainen ihmisen suun kautta annettavaan 40 mg:n annokseen nähden ruumiinpinta-alaan suhteutettuna), jolloin esomepratsolin anto tapahtui joko tiineyspäivästä 7 tai tiineyspäivästä 16 lähtien synnytykseen asti. Kun äidin anto rajoittui vain tiineyteen, jälkeläisillä ei ollut vaikutuksia luun fyseaaliseen morfologiaan missään iässä.

Laktatointi

Riskien yhteenveto

Käytettävissä olevat tiedot julkaistusta kirjallisuudesta viittaavat siihen, että ZEGERID-valmisteen molemmat komponentit, omepratsoli ja natriumbikarbonaatti, esiintyvät ihmismaidossa. Omepratsolin tai natriumbikarbonaatin vaikutuksista imetettävään lapseen tai maidontuotantoon ei ole kliinisiä tietoja. Imetyksen kehitys- ja terveyshyödyt on otettava huomioon yhdessä äidin kliinisen ZEGERID-tarpeen ja ZEGERIDin tai äidin perussairauden mahdollisten haittavaikutusten kanssa, joita ZEGERIDillä tai äidin perussairaudella voi olla imetettävälle lapselle.

Pediatrinen käyttö

ZEGERIDin turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu lapsipotilailla.

Tiedot nuorista eläimistä

Esomepratsolin, omepratsolin enantiomeerin, osoitettiin vähentävän ruumiinpainoa, painonnousua, reisiluun painoa, reisiluun pituutta ja kokonaiskasvua suun kautta otetuilla annoksilla, jotka olivat noin 34-68-kertaisia ihmisen vuorokausiannokseen 40 mg:n esomepratsolin tai 40 mg:n omepratsolin vuorokausiannokseen verrattuna ruumiinpinta-alaan suhteutettuna, nuorilla rotilla tehdyssä toksisuustutkimuksessa. Annoskertoimet eläimestä ihmiseen perustuvat oletukseen, että esomepratsolin systeeminen altistuminen ihmisillä on yhtä suuri joko 40 mg esomepratsolin tai 40 mg omepratsolin oraalisen annostelun jälkeen.

Nuorilla rotilla suoritettiin 28 vuorokauden toksisuustutkimus, johon sisältyi 14 vuorokauden toipumisvaihe, jossa esomepratsolimagnesiumia annettiin annoksina 70-280 mg/kg/vrk (noin 17-68-kertaisena oraaliseen ihmisannokseen nähden kuin päivittäinen oraalinen annos, joka on annosteltu annokseksi, joka on elimistön pinta-alaan nähden, joko 40 mg esomepratsolia tai omepratsolia). Kuolemien määrän lisääntymistä suurella annoksella 280 mg/kg/vrk havaittiin, kun nuorille rotille annettiin esomepratsolimagnesiumia syntymän jälkeisestä päivästä 7 syntymän jälkeiseen päivään 35. Lisäksi annokset, jotka olivat yhtä suuria tai suurempia kuin 140 mg/kg/vrk (noin 34 kertaa ihmisen päivittäinen oraalinen 40 mg:n esomepratsoli- tai 40 mg:n omepratsoliannos kehon pinta-alaan suhteutettuna), aiheuttivat hoitoon liittyvää ruumiinpainon (noin 14 %) ja painonnousun vähenemistä, reisiluun painon ja reisiluun pituuden vähenemistä ja vaikuttivat kokonaiskasvuun. Vertailukelpoisia edellä kuvattuja löydöksiä havaittiin tässä tutkimuksessa myös toisella esomepratsolin suolalla, esomepratsolin strontiumilla, esomepratsolin ekvimolaarisilla annoksilla.

Geriatrinen käyttö

Omepratsolia annettiin yli 2000 iäkkäälle henkilölle (≥65-vuotiaille) kliinisissä tutkimuksissa Yhdysvalloissa ja Euroopassa. Turvallisuudessa ja tehossa ei ollut eroja iäkkäiden ja nuorempien koehenkilöiden välillä. Muissa raportoiduissa kliinisissä kokemuksissa ei ole havaittu eroja vasteessa iäkkäiden ja nuorempien koehenkilöiden välillä, mutta joidenkin iäkkäiden henkilöiden suurempaa herkkyyttä ei voida sulkea pois.

Puskuroidulla omepratsolilla tehdyissä farmakokineettisissä tutkimuksissa on todettu, että eliminaationopeus oli jonkin verran alentunut iäkkäillä ja biologinen hyötyosuus oli lisääntynyt. Omepratsolin plasmapuhdistuma oli 250 ml/min (noin puolet nuoriin verrattuna). Plasman puoliintumisaika oli keskimäärin yksi tunti, noin kaksi kertaa pidempi kuin ei-ikäisillä, terveillä ZEGERIDiä käyttävillä koehenkilöillä. Annoksen säätäminen ei kuitenkaan ole tarpeen iäkkäillä henkilöillä.

Maksan vajaatoiminta

Potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta (Child-Pugh-luokka A, B tai C), omepratsolialtistus lisääntyi huomattavasti terveisiin koehenkilöihin verrattuna. ZEGERIDin käyttöä maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on vältettävä erosiivisen ruokatorvitulehduksen paranemisen ylläpitämiseksi.

Aasialainen väestö

Terveillä koehenkilöillä tehdyissä tutkimuksissa aasialaisilla oli noin nelinkertainen altistus valkoihoisiin verrattuna. Vältä ZEGERIDin käyttöä aasialaisilla potilailla erosiivisen ruokatorvitulehduksen paranemisen ylläpitämiseksi .