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Après une apparition dans un épisode de la sitcom à succès des années 1980 Family Ties, le premier rôle important de Campbell fut celui de Luke Fuller, l’amant de Steven Carrington dans Dynastie. Campbell est apparu dans la cinquième saison de la série (1984-85), alors que Dynasty était la série numéro un de la télévision américaine. Ensuite, il a eu un rôle régulier dans le rôle du détective Joey Indelli dans la série Crime Story de NBC (1986-88). Campbell a été le premier choix des producteurs de Star Trek : The Next Generation pour jouer le rôle de William Riker, mais a perdu le rôle au profit de Jonathan Frakes. Campbell est apparu en tant que guest star lors de la deuxième saison de la série, interprétant le personnage titre dans « The Outrageous Okona ».
En 1991, Campbell a joué le rôle principal dans The Rocketeer. Il apparaît ensuite dans le rôle de « Quincey Morris », un chasseur de vampires dans Dracula de Bram Stoker (1992). En 1993, il a joué dans la série policière éphémère Moon Over Miami, et a obtenu le rôle du Dr Jon Fielding dans l’adaptation télévisée de Tales of the City. Il apparaît dans les suites More Tales of the City en 1998, et Further Tales of the City en 2001.
En 1999, Campbell débute son rôle de Rick Sammler dans Once and Again, face à Sela Ward. La série a duré trois saisons jusqu’en 2002, au cours desquelles Campbell a reçu une nomination au Golden Globe du meilleur acteur dans une série dramatique. Campbell a ensuite eu un rôle régulier de Jordan Collier dans la série de science-fiction Les 4400, qui a été diffusée pendant quatre saisons sur USA Network entre 2004 et 2007. En 2005, il a tenu un rôle récurrent dans le feuilleton pour adolescents The O.C.
Après son rôle dans le film Enough en 2002, dans lequel il jouait le mari violent du personnage de Jennifer Lopez, il a interprété le tueur en série Ted Bundy dans le téléfilm The Stranger Beside Me en 2003. Il a ensuite joué le rôle d’un professeur d’université accusé de viol sur une étudiante dans un épisode de 2004 de Law & Order : Special Victims Unit, et a également joué un tueur en série accusé qui se défend dans la série télévisée Shark de 2007. En 2010, Campbell a eu un rôle récurrent dans la reprise éphémère de Melrose Place. Après cela, Campbell a pris un rôle important dans la série AMC The Killing, un remake américain de la série danoise du même nom.
En 2012, Campbell a joué le père sévère mais gentil dans le film indépendant, Fat Kid Rules the World. En 2000, Campbell a été nommé l’une des « 50 plus belles personnes du monde » par le magazine People. En 2013, il a joué le rôle d’Abraham Lincoln dans l’adaptation télévisée de National Geographic du livre de Bill O’Reilly/Martin Dugard, Killing Lincoln.
De 2017 à 2020, il a tenu la vedette de la série dramatique télévisée canadienne Cardinal, pour laquelle il a remporté le Prix Écran canadien du meilleur acteur dans une série limitée ou un téléfilm lors des 6e Canadian Screen Awards en 2018, des 7e Canadian Screen Awards en 2019 et des 8e Canadian Screen Awards en 2020.