En 1938, la Douglas Aircraft Co. décide de produire un transport quadrimoteur d’environ deux fois la taille du DC-3. Elle développa l’unique DC-4E pour transporter 42 passagers le jour ou 30 la nuit. Le DC-4E disposait de couchages complets, dont une chambre nuptiale privée.
Il s’avéra trop coûteux à entretenir, aussi les compagnies aériennes acceptèrent de suspendre son développement au profit du DC-4, moins complexe, qui ne fut mis en service commercial qu’en 1946. Son dérivé militaire était le transport C-54 « Skymaster », commandé par les forces aériennes de l’armée américaine en 1942.
Douglas a construit 1 241 des DC-4 et de ses homologues militaires, y compris le R5D pour la marine. Pendant la guerre, les C-54 ont parcouru un million de miles par mois au-dessus de l’Atlantique Nord accidenté – plus de 20 allers-retours par jour. Un VC-54C spécial, surnommé la « vache sacrée » par le corps de presse de la Maison Blanche, est devenu le premier avion présidentiel, commandé pour Franklin D. Roosevelt.
Après la Seconde Guerre mondiale, les compagnies aériennes commerciales ont mis en service plus de 300 transports civils DC-4, ces DC-4, ainsi que les C-54 convertis pour un usage civil, ont transporté plus de passagers que tout autre transport quadrimoteur. Certains volaient encore en 2014.