H&O Quelle est la définition du cancer du côlon droit vs gauche ?
AV Dans l’analyse de l’essai Cancer and Leukemia Group B (CALGB)/SWOG 80405 que nous avons présentée lors de la réunion annuelle 2016 de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), nous avons défini le cancer du côlon côté droit comme le cancer du cæcum et du côlon ascendant jusqu’à la flexion hépatique. Le cancer du côlon gauche comprend le cancer de la flexion splénique et le cancer des régions distales de la flexion splénique, y compris le rectum. Le côlon transverse relie les côtés gauche et droit et est en moyenne sensiblement plus court que les côtés droit et gauche. Les cancers y sont moins nombreux et, par souci de clarté, nous avons exclu de notre analyse les patients atteints d’un cancer du côlon transverse. En fait, l’ajout de ces cas au côté gauche ou au côté droit n’a pas modifié nos résultats.
H&O Quelles sont les caractéristiques distinctes des tumeurs du côté droit par rapport à celles du côté gauche ?
AV Si nous y pensons de manière embryologique, le côté droit du côlon naît de l’intestin moyen, et le côté gauche naît de l’intestin postérieur. Le côlon transverse est composé de parties de ces deux structures. On pense qu’une plus grande partie du côlon transverse provient de l’intestin moyen que de l’intestin postérieur, bien que cela soit très variable.
Nous n’avons que récemment, au cours des 5 à 10 dernières années, déterminé que les parties du côlon dérivées de l’intestin moyen et de l’intestin postérieur sont différentes. Par exemple, nous avons observé que les polypes plats sont plus susceptibles de se produire sur le côté droit que sur le côté gauche. Ces polypes sont différents des polypes de jardin qui donnent généralement naissance à un cancer.
Les tumeurs du côté droit sont plus susceptibles de se développer chez les patients qui ont une prédisposition génétique au cancer colorectal, notamment ceux qui présentent un syndrome de Lynch ou une instabilité des microsatellites. En outre, les tumeurs présentant des mutations BRAF, qui sont un signe de mauvais pronostic dans le cancer colorectal, sont également plus susceptibles de se produire du côté droit.
Une autre différence entre les cancers du côté droit et du côté gauche est que les cancers du côlon du côté droit ont tendance à être diagnostiqués beaucoup plus tard que les cancers du côlon du côté gauche. Cette observation clinique reflète la tendance des cancers du côlon du côté droit à ne produire des symptômes que lorsqu’ils sont relativement avancés. Les selles sont liquides du côté droit du côlon, et le cæcum est une structure large et étendue, de sorte que les symptômes intestinaux qui annoncent généralement la présence d’un cancer du côlon – tels que la douleur, les crampes ou l’obstruction – ne se manifestent pas avant qu’une masse étendue ne se soit formée, parfois sur plusieurs années.
H&O Quelles différences dans les profils d’expression génique ont été trouvées ?
AV Nous commençons seulement à étudier et à trier les différences moléculaires entre les tumeurs des 2 côtés. Plusieurs groupes différents ont proposé leur propre version des sous-types moléculaires. Guinney et ses collègues ont publié la principale étude sur ce sujet en 2015 dans Nature Medicine. En examinant diverses matrices d’expression, ils sont arrivés à 4 sous-types bien définis (certains groupes ont défini 5 sous-types) qui reflètent la façon dont le cancer colorectal se comporte biologiquement. Ces types ne sont pas répartis au hasard dans le côlon ; ils ont tendance à se trouver d’un côté ou de l’autre. En fin de compte, ce qui importe n’est pas le côté de la tumeur, car le côté est simplement un substitut pour les types de tumeurs qui ont tendance à se produire de ce côté.
H&O Quelles sont les études qui ont examiné la valeur pronostique ou prédictive du côté de la tumeur ?
AV À ma connaissance, la première étude qui a trouvé des différences dans le résultat était une étude de l’Eastern Cooperative Oncology Group/CALGB par O’Dwyer et ses collègues, qui est apparue dans le Journal of Clinical Oncology en 2001. Au total, 1 120 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique ont été répartis au hasard dans l’un des cinq groupes de traitement. Les chercheurs ont constaté que la survie était de 15,8 mois chez les patients dont la tumeur primaire était située à gauche et de 10,9 mois chez ceux dont la tumeur était située à droite, soit une différence d’environ 5 mois. Est-ce parce que le traitement a mieux fonctionné chez les patients atteints de tumeurs gauches ou parce que ces patients avaient un meilleur pronostic sous-jacent ? L’étude n’a pas pu répondre à cette question.
Dans l’essai CALGB/SWOG 80405 que nous avons analysé, nous avons montré que le côté de la tumeur a une valeur pronostique et prédictive dans le cancer colorectal métastatique. L’un des avantages de cet essai est que la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS) ne différaient pas selon que les patients recevaient du bevacizumab (Avastin, Genentech) ou du cetuximab (Erbitux, Lilly) en plus d’une chimiothérapie à base de 5-fluorouracil (5-FU), leucovorine et oxaliplatine (FOLFOX) ou de 5-FU, leucovorine et irinotecan (FOLFIRI). Nous avons constaté que les tumeurs du côté droit étaient cliniquement différentes des tumeurs du côté gauche. Parmi les patients atteints d’une maladie de type KRAS sauvage, la SG et la SSP étaient meilleures chez ceux dont la tumeur primaire était située à gauche. En outre, la SG et la SSP étaient meilleures avec le bevacizumab qu’avec le cetuximab chez les patients présentant des tumeurs primaires du côté droit. Par conséquent, le bevacizumab pourrait être un meilleur traitement de première ligne pour les patients atteints de tumeurs primaires droites, quel que soit leur statut KRAS.
Le caractère latéral de la tumeur a également fourni une valeur pronostique dans une étude que Tejpar et ses collègues ont publiée dans JAMA Oncology en 2016. Cette analyse rétrospective de patients atteints d’un cancer colorectal métastatique de type RAS sauvage provenant des études CRYSTAL (Cetuximab combiné à l’irinotécan en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique) et FIRE-3 (FOLFIRI plus Cetuximab contre FOLFIRI plus Bevacizumab en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique de type KRAS sauvage) a révélé que ceux dont le cancer était situé du côté gauche avaient un meilleur pronostic, quel que soit le traitement – leur SG, leur SSP et leur taux de réponse objective étaient tous meilleurs. L’étude a également montré que les patients atteints de tumeurs gauches tiraient davantage de bénéfices d’un traitement de première ligne par FOLFIRI plus cetuximab que par FOLFIRI seul ou FOLFIRI plus bevacizumab. Les patients atteints de tumeurs du côté droit n’ont retiré qu’un bénéfice limité de ces traitements standard.
Ces études européennes montrent systématiquement que les patients s’en sortent beaucoup mieux avec le cetuximab qu’avec le bevacizumab, alors que nos travaux ici aux États-Unis n’ont pas démontré de supériorité du cetuximab par rapport au bevacizumab. Nous avons lutté pour expliquer cette différence de résultats.
Une des différences est qu’environ un tiers de la population dans notre étude – des États-Unis et du Canada – avait un cancer du côté droit, alors que seulement 22% de ceux de la population FIRE-3 – d’Allemagne et d’Autriche – avaient un cancer du côté droit. Nous avons émis l’hypothèse que le déséquilibre relatif du côté droit pourrait avoir conduit à des résultats moins bons dans l’étude américaine chez les patients recevant du cetuximab, en raison du pourcentage plus élevé de tumeurs du côté droit dans ce groupe. Par conséquent, nous avons effectué une étude de modélisation dans laquelle nous avons pondéré notre échantillon de patients pour refléter la même distribution de gauche vs droite que dans la population FIRE-3. Nous avons trouvé que le côté de la tumeur expliquait une partie de la différence entre les 2 études, mais pas la totalité.
Un autre point important concernant ces 2 études, et d’autres qui sont similaires, est que seul le traitement de première ligne était mandaté. Cela signifie que les effets des traitements ultérieurs sont pratiquement impossibles à éliminer et que certaines des différences peuvent être attribuées à des facteurs tels que les modèles de soins.
Ce que toutes les études ont montré – CALGB/SWOG 80405, FIRE-3 et CRYSTAL – c’est que les anticorps contre le récepteur du facteur de croissance endothélial (EGFR) n’apportent pas, en moyenne, de bénéfice significatif aux patients atteints d’un cancer du côté droit, quel que soit le statut RAS. Est-ce vrai pour tous les patients, ou certains d’entre eux pourraient-ils bénéficier de ces agents ? En outre, ces données sur l’utilisation de première ligne du cetuximab sont-elles applicables à l’utilisation du cetuximab en tant qu’agent de deuxième ligne ?
Il existe 2 études qui ont examiné comment le côté de la tumeur peut affecter l’efficacité du cetuximab au-delà du traitement de première ligne. Une étude de Brulé et de ses collègues a réanalysé les données du groupe d’essais cliniques CO.17 (A Phase III Randomized Study of Cetuximab and Best Supportive Care Versus Best Supportive Care in Patients With Pretreated Metastatic Epidermal Growth Factor-Positive Colorectal Carcinoma) de l’Institut national du cancer du Canada (INCC) et a conclu que la localisation de la tumeur dans le côlon est fortement prédictive du bénéfice de la PFS du traitement par cetuximab dans le cancer colorectal métastatique réfractaire. Parmi les patients atteints d’un cancer colorectal de type KRAS sauvage, le cetuximab n’a amélioré la PFS que chez ceux qui présentaient une maladie du côté gauche. Des résultats similaires ont été observés par Moretto et ses collègues dans une étude de 2016 dans laquelle les anticorps anti-EGFR en monothérapie n’ont pas été bénéfiques pour les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique du côté droit sans mutations de RAS ou BRAF.
H&O Ces résultats ont-ils des implications supplémentaires ?
AV En théorie, nous pourrions être en mesure d’expliquer certains résultats d’études que nous trouvons déroutants. Par exemple, le nouvel essai EPOC (Eloxatin Peri-Operative Chemotherapy) de Primrose et de ses collègues a montré que les patients atteints d’un cancer colorectal de type KRAS sauvage qui avaient des métastases hépatiques résécables s’en sortaient moins bien s’ils recevaient un anticorps anti-EGFR plus une chimiothérapie que s’ils recevaient une chimiothérapie seule. Ce résultat semblait illogique et ne correspondait pas aux attentes. Toutefois, si cette étude avait inclus un pourcentage élevé de patients atteints d’un cancer colorectal du côté droit – et j’ai récemment appris que ce n’était pas le cas – cela pourrait expliquer les résultats. Il est évident que nous nous sommes trompés d’arbre en ce qui concerne le système RAS. Nous pensions que c’était l’oncogène dominant dans l’ensemble, mais ce n’est pas le cas du côté droit. Il y a toute une nouvelle ligne de recherche que nous devons faire maintenant.
H&O Quelles sont les recherches en cours qui se penchent sur la latéralité ?
AV Notre groupe a entrepris une analyse moléculaire des patients atteints de cancer colorectal métastatique pour aider à expliquer ce qui se passe chez ces patients. Notre travail a été ralenti par le décès inattendu de notre ami et collègue Daniel Sargent, qui a été le principal biostatisticien de tant de grands essais oncologiques, de sorte que nous pourrions ou non avoir les résultats prêts à être présentés à la prochaine réunion annuelle de l’ASCO.
Disclosions
Le Dr Venook a reçu des fonds de recherche de Genentech, Roche, Merck Serono et Bristol-Myers Squibb et a servi de conseiller pour ces sociétés.
Lectures suggérées
Brulé SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al. Localisation du cancer du côlon (côté droit versus côté gauche) comme facteur pronostique et prédicteur de bénéfice du cetuximab dans NCIC CO.17.. Eur J Cancer. 2015;51(11):1405-1414.
Guinney J, Dienstmann R, Wang X, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med. 2015;21(11):1350-1356.
Moretto R, Cremolini C, Rossini D, et al. Localisation de la tumeur primaire et bénéfice des anticorps monoclonaux anti-récepteur du facteur de croissance épidermique chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique de type sauvage RAS et BRAF. Oncologue. 2016;21(8):988-994.
O’Dwyer PJ, Manola J, Valone FH, et al. Modulation du fluorouracile dans le cancer colorectal : absence d’amélioration avec l’acide N-phosphonoacétyl-l-aspartique ou la leucovorine ou l’interféron par voie orale, mais indice thérapeutique amélioré avec le schéma de perfusion hebdomadaire de 24 heures-une étude de l’Eastern Cooperative Oncology Group/Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol. 2001;19(9):2413-2421.
Primrose J, Falk S, Finch-Jones M, et al. Chimiothérapie systémique avec ou sans cetuximab chez les patients présentant des métastases hépatiques colorectales résécables : l’essai contrôlé randomisé New EPOC. Lancet Oncol. 2014;15(6):601-611.
Stintzing S, Modest DP, Rossius L, et al ; FIRE-3 investigators. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab pour le cancer colorectal métastatique (FIRE-3) : une analyse post-hoc de la dynamique tumorale dans le sous-groupe final de type RAS sauvage de cet essai ouvert randomisé de phase 3. Lancet Oncol. 2016;17(10):1426-1434.
Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Pertinence pronostique et prédictive de la localisation de la tumeur primaire chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique de type RAS sauvage : analyses rétrospectives des essais CRYSTAL et FIRE-3 . JAMA Oncol. 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2016.3797.
Venook AP, Niedzwiecki D, Innocenti F, et al. Impact de la localisation primaire (1º) de la tumeur sur la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS) chez les patients (pts) atteints de cancer colorectal métastatique (mCRC) : analyse de CALGB/SWOG 80405 (Alliance) . J Clin Oncol. 2016;34(15)(suppl).