Août 2, 2016
Cette première carte détaillée de la production d’anticorps par le corps pourrait suggérer de nouvelles options de traitement pour les troubles immunitaires.
Par Elizabeth Svoboda
Lorsque les virus et les bactéries envahissent le corps, le système immunitaire se défend. Des défenseurs appelés cellules B envahissent les zones touchées, libérant des molécules d’anticorps qui cherchent à détruire les envahisseurs. Cette armée d’anticorps comprend un certain nombre de classes spécialisées : Certains anticorps enveloppent les agents pathogènes envahissants ou les empêchent de pénétrer dans les cellules saines, tandis que d’autres anticorps créent une inflammation qui peut accélérer le processus de guérison.
Maintenant, pour la première fois, des chercheurs de Stanford ont cartographié comment le corps humain crée des anticorps de chaque classe, révélant qu’un ensemble diversifié de cellules productrices d’anticorps jaillit du même type d’ancêtre.
Des chercheurs de Stanford dirigés par le professeur Stephen Quake ont réalisé la première carte détaillée de la manière dont le corps humain produit des anticorps défensifs. (Crédit image : Tricia Seibold)
« Comment fabriquons-nous tous les acteurs qui nous protègent ? » a demandé Felix Horns, étudiant diplômé en biophysique et premier auteur d’un article publié dans la revue eLife. « L’équipe de recherche, composée de huit personnes, était dirigée par le conseiller de Horns, le professeur de bio-ingénierie de Stanford Stephen Quake, qui pense que la création d’une vue d’ensemble du système de défense naturel de l’organisme permettra aux chercheurs de développer de nouveaux traitements pour une variété de troubles immunitaires.
« Cette carte nous aidera à comprendre ce qui ne va pas dans les maladies immunitaires », a déclaré Quake, qui est également professeur de physique appliquée et chercheur au Howard Hughes Medical Institute. « En conséquence, nous pourrons peut-être résoudre des problèmes comme les allergies. »
Construire un arbre généalogique des cellules B
Pour assembler leur carte, les chercheurs ont extrait les cellules B d’échantillons de sang de 22 jeunes adultes en bonne santé. En utilisant une machine de séquençage génétique à haut débit, qui lit les nucléotides individuels qui composent le code génétique d’une cellule, ils ont créé une grande bibliothèque de gènes produisant des anticorps à partir de toutes les cellules B de l’échantillon.
Ils ont retracé la lignée des cellules B en comptant le nombre de mutations acquises dans les gènes des cellules, constatant que les cellules des générations ultérieures présentaient plus de mutations génétiques. Les chercheurs ont également cherché des preuves que les cellules B avaient changé les types d’anticorps qu’elles produisaient. Ce processus de commutation permet au système immunitaire de personnaliser sa réponse aux menaces entrantes.
« Chaque cellule B commence comme une cellule unique qui produit un certain type d’anticorps », a déclaré Horns. « Si elle vous protège, elle se développe et crée des descendants. »
Utilisant diverses techniques d’analyse, les chercheurs ont pu identifier les différentes classes d’anticorps et évaluer approximativement leur prévalence.
Environ trois quarts des cellules analysées par l’équipe étaient programmées pour créer la classe d’anticorps IgM. L’IgM est « la classe par défaut dans laquelle tous les anticorps sont nés », a déclaré Horns. « Lorsqu’elles sont activées par un défi immunitaire, elles changent de classe. »
Une grande partie des cellules IgM passent à la production de la classe d’anticorps IgG, les plus importants combattants de virus de l’organisme. Ces cellules peuvent donner naissance à quatre sous-classes d’IgG différentes qui ont des propriétés antivirales spécifiques.
Une fraction moins importante des cellules productrices d’IgM passe à la création d’anticorps IgA, qui repoussent les bactéries envahissantes et aident également les « bonnes » bactéries du tube digestif à rester dans un équilibre sain.
Le plus petit nombre de cellules IgM passe à la production de la classe d’anticorps IgE, qui déclenche l’inflammation dans le corps et peut créer une réponse allergique si elle devient trop active.
Cellules de commutation pour combattre la maladie
Les connaissances de Horns sur le processus de commutation de classe pourraient conduire à une gamme de nouvelles approches thérapeutiques pour les troubles immunitaires. Dans des conditions rares comme le syndrome hyper IgM, les cellules des patients n’ont pas la capacité de changer de classe d’anticorps, ce qui les rend vulnérables à une grande variété d’infections. Des troubles immunitaires plus courants peuvent également résulter de défauts de changement de classe. Les personnes allergiques, par exemple, produisent des anticorps IgE spécifiques des allergènes, ce qui entraîne une réponse immunitaire hyperactive.
Quelques médecins ont essayé des méthodes comme la « thérapie helminthique », qui consiste à infecter les patients avec des vers parasites qui modifient la production d’anticorps de l’organisme. M. Horns envisage une solution plus précise : concevoir des médicaments qui imitent les molécules de signalisation qui contrôlent le processus de changement de classe des anticorps.
« On peut considérer le ver comme un instrument très contondant, dit-il, alors qu’on peut imaginer utiliser un médicament de conception comme un scalpel. »
Dans une prochaine étape, M. Horns prévoit de séquencer les gènes des personnes qui souffrent de troubles immunitaires. Découvrir comment leur production d’anticorps diffère de sa carte de base serait une étape clé vers la création de thérapies médicamenteuses qui rétabliraient un équilibre optimal des anticorps.
« Supposons que nous trouvions quelqu’un qui ne peut pas produire un certain type d’anticorps ou qui le produit à un faible taux », a déclaré Horns. « Nous pouvons convaincre les cellules B de passer à des classes particulières pour corriger la déficience. »
Les autres participants à cette recherche comprennent Cornelia Dekker, Sally Mackey et Gary Swan de l’école de médecine de Stanford, qui ont recruté les sujets de l’étude et organisé la collecte des échantillons ; les bioingénieurs de Stanford Christopher Vollmers et Derek Croote ; et l’immunologiste de Stanford Mark Davis.
Le titre complet de l’article est « Lineage Tracing of Human B Cells Reveals the In Vivo Landscape of Human Antibody Class Switching ».