La sclérose systémique (SSc ou sclérodermie) est une maladie multisystémique peu fréquente, caractérisée par une fibrose de la peau et des organes internes, un dérèglement immunitaire et une vasculopathie. Sa pathogénie reste mal comprise, mais de plus en plus de preuves impliquent en partie des facteurs génétiques. Cependant, la base génétique de la ScS est définie par de multiples gènes qui n’ont qu’un effet modeste sur la susceptibilité à la maladie. De plus, on pense que la maladie résulte d’une interaction entre des facteurs génétiques et des déclencheurs environnementaux.

La ScS est subdivisée en types limités et diffus en fonction de l’étendue de l’atteinte cutanée . En outre, la ScS peut être sous-groupé en fonction de la présence d’auto-anticorps non chevauchants qui sont associés à diverses manifestations de la maladie . Le taux de mortalité standardisé des patients atteints de ScS est de 3,5, ce qui est supérieur à la plupart des autres maladies rhumatismales. Les prédicteurs fiables de l’évolution de la maladie et les options thérapeutiques sont très limités. Les données génétiques ne dépendent pas du temps et ne changent pas au cours de la maladie ; elles constituent donc des candidats intéressants pour le développement de biomarqueurs prédictifs. Dans cette revue, nous examinerons l’implication des découvertes récentes dans la génétique de la ScS pour le développement de médicaments et l’identification de biomarqueurs prédictifs.

Progrès récents dans la génétique de la ScS

Les études de gènes candidats de contrôle de cas ont identifié plusieurs loci robustes de susceptibilité à la ScS qui ont été confirmés dans des études indépendantes ultérieures (revues dans ). La majorité de ces gènes, tels que IRF5, STAT4, BANK1 et BLK, appartiennent à des voies impliquées dans la régulation immunitaire. En outre, trois études d’association à l’échelle du génome (GWAS) ont permis d’établir un profil génétique non biaisé des patients atteints de ScS. Ces études ont confirmé que les gènes du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) sont les loci de susceptibilité les plus forts. En outre, une étude de suivi de l’étude GWAS a confirmé que les associations HLA-DQB1, HLA-DPA1/B1 et NOTCH4 avec la ScS sont probablement limitées aux auto-anticorps spécifiques de la ScS.

De multiples loci de susceptibilité non CMH ont également été identifiés dans les études susmentionnées. Comme le montre le tableau 1, les associations les plus robustes se situent dans les gènes liés à l’immunité innée, ainsi qu’à l’activation des lymphocytes B et T. Par exemple, IRF5 appartient à une famille de facteurs de transcription dans la voie de l’interféron de type I, qui est un élément important de l’immunité innée, tandis que CD247 code pour la sous-unité zeta du récepteur des cellules T qui module l’activation des cellules T. La majorité de ces variants génétiques sont associés à des gènes liés à l’immunité innée. La majorité de ces variants génétiques sont également des loci de risque pour d’autres maladies auto-immunes, en particulier pour le lupus érythémateux systémique (LES). Cela indique que la ScS a une pathogénie immunitaire partagée avec d’autres maladies auto-immunes, ce qui renforce le concept de seuils quantitatifs dans la signalisation des cellules immunitaires. Dans ce concept, plusieurs facteurs génétiques ayant un effet relativement faible peuvent créer de manière cumulative un état de susceptibilité aux maladies auto-immunes (revue dans ). Les cellules B et T autoréactives sont un composant normal du système immunitaire. Cependant, ils sont généralement maintenus sous contrôle par des mécanismes de régulation dans le thymus/la moelle osseuse ou le sang périphérique. Dans le concept de seuil quantitatif, les variations génétiques impliquées conduisent cumulativement à une déficience des processus biologiques nécessaires à la destruction des cellules immunitaires autoréactives et à la régulation de l’autoréactivité. La validité de ce concept dans la ScS est étayée par le fait que plusieurs loci de susceptibilité génétique de la ScS se chevauchent non seulement avec le LED mais aussi avec d’autres maladies auto-immunes. Par exemple, STAT4 est également impliqué dans la polyarthrite rhumatoïde et la cirrhose biliaire primitive. De même, PTPN22 est un locus de susceptibilité dans la polyarthrite rhumatoïde , le diabète sucré de type 1 , et aussi la ScS .

Tableau 1 Sélection de gènes de susceptibilité au complexe d’histocompatibilité non majeur pour la sclérose systémique qui ont été confirmés dans au moins deux études indépendantes.

Certains des loci de susceptibilité à la SSc confirmés montrent une association plus forte avec ses sous-types sérologiques ou cliniques (limités versus diffus) que la maladie globale. Plusieurs associations génétiques dans les régions HLA ou non-HLA, telles que BANK1, IRF8, SOX5 et IRF7 sont principalement associées aux auto-anticorps liés à la ScS (par exemple, anti-centromère ou anti-topoisomérase I) ou aux sous-types cliniques de la maladie. En outre, de nombreux polymorphismes mononucléotidiques (SNP) identifiés ne sont qu’une variante génétique de référence pour l’allèle causal qui n’a pas encore été identifié. Cela s’applique également aux études GWA, car les plates-formes utilisées offrent une couverture de plus de 80 % des polymorphismes courants dans le génome humain en étudiant les SNP qui sont en fort déséquilibre de liaison avec de multiples autres SNP et servent d’approximations pour les zones de gènes. Les progrès des techniques de séquençage des gènes permettront le séquençage à grande échelle de ces gènes de susceptibilité afin d’identifier la variante causale réelle.

Certaines des associations génétiques rapportées dans un groupe ethnique pourraient ne pas se reproduire dans d’autres ethnies. Les polymorphismes rapportés pourraient ne pas marquer le locus causal dans tous les groupes ethniques en raison de la structure variable du déséquilibre de liaison entre les différentes ethnies. Par ailleurs, les associations génétiques rapportées pourraient être véritablement un locus de susceptibilité spécifique à l’ethnie pour la SSc.

Il convient de noter que les variantes génétiques d’intérêt ne fonctionnent pas de manière isolée car elles font partie de voies biologiques entrelacées. Par conséquent, l’examen des interactions gène-gène ou gène-environnement peut permettre de mieux comprendre la pathogenèse de la ScS. Enfin, des études mécanistiques sont nécessaires pour élucider comment ces variantes génétiques du système immunitaire contribuent à la diaphonie entre les voies immunitaires, vasculaires et fibrotiques conduisant au phénotype unique de la ScS.

Implication de la génétique de la ScS pour prédire la gravité de la maladie et l’implication des organes

La ScS est associée à une morbidité et une mortalité élevées. La mortalité liée à la maladie est principalement déterminée par l’atteinte des organes internes, en particulier la gravité de la maladie pulmonaire. Comme le montre le tableau 2, plusieurs études ont également examiné l’association de loci génétiques CMH et non CMH avec la pneumopathie interstitielle (ILD), l’hypertension artérielle pulmonaire (PAH), la crise rénale sclérodermique et la mortalité. Il est important de souligner que la comparaison entre des patients atteints de ScS présentant une manifestation particulière de la maladie et des patients ne présentant pas cette atteinte organique particulière (analyse cas par cas) est plus pertinente pour le développement de biomarqueurs que la comparaison entre des patients présentant la manifestation de la maladie et des témoins non affectés (analyse cas-témoins). La principale raison de cette notion est que les biomarqueurs pronostiques sont utiles s’ils peuvent aider les cliniciens à sous-grouper les patients (analyse cas par cas) en fonction de la progression attendue de la maladie. Une comparaison entre les cas et les témoins n’a pas lieu dans les contextes cliniques car le diagnostic de la ScS est déjà établi avant que les cliniciens ne s’intéressent à la prédiction de l’évolution de la maladie. Les variantes du gène IRF5 ont été liées à la mortalité globale, indépendamment du type de maladie et de la sérologie. Les polymorphismes CTGF , HGF , IRAK1 , IRF5 , MMP-12 , SP-B sont associés à l’ILD. La définition de cas pour l’ILD varie considérablement, certains chercheurs se sont basés sur la présence d’opacités réticulaires ou en verre dépoli sur la tomographie thoracique à haute résolution (HRCT) tandis que d’autres se sont concentrés sur la sévérité de l’ILD basée sur les résultats de la fonction pulmonaire. La première approche ne permet pas de différencier l’ILD stable et légère de ses formes progressives sévères. En outre, les gènes IL23R, KCNA5, TLR2, TNAIP3 et UPAR sont associés à l’HTAP, tandis que les gènes HLA-DRB1*04:07 et *13:04 sont associés à la crise rénale sclérodermique.

Tableau 2 Gènes sélectionnés associés à diverses manifestations de la maladie SSc sur la base de comparaisons cas par cas.

Cependant, les résultats ci-dessus doivent être reproduits dans des études indépendantes. En outre, les populations de patients transversales actuellement disponibles pour les études génétiques de la ScS sont très probablement affectées par un biais de survie, c’est-à-dire que les cohortes prévalentes examinées avec une maladie de longue durée sont appauvries en patients présentant la forme la plus progressive et la plus sévère de la ScS. Par exemple, les patients atteints de ScS avec une ILD à progression rapide ont une mortalité plus élevée, donc les échantillons de patients avec une maladie de longue durée (durée moyenne de la maladie > 5 ans) sont dépourvus de la forme la plus sévère de l’ILD. Cela peut entraîner une diminution de la fréquence des loci génétiques associés aux formes les plus graves de la maladie dans les échantillons de patients étudiés. L’examen des cas incidents avec un suivi longitudinal peut éviter les problèmes découlant du biais de survie. En outre, les loci génétiques de gravité peuvent être différents des gènes liés à la susceptibilité à la ScS. Par exemple, le HGF n’était pas un locus de susceptibilité à la ScS mais était associé à une maladie pulmonaire au stade terminal chez les patients japonais atteints de ScS. Une caractérisation phénotypique minutieuse des patients examinés dans le cadre d’une étude d’association pangénomique peut permettre un profilage non biaisé des loci de gravité. Cela permettra également de combiner les données génétiques avec d’autres marqueurs cliniques et sérologiques de la gravité de la maladie pour la prédiction du risque.

La prédiction du risque dans les maladies génétiquement complexes comme la SSc nécessite des approches statistiques qui vont au-delà des odds ratios séparés pour chaque SNP d’intérêt. Les génotypes à plusieurs SNP peuvent être combinés en scores cumulatifs calculés en fonction du nombre d’allèles de gravité portés. En outre, les statistiques de reclassification du risque peuvent être utilisées pour combiner les données génétiques et cliniques. Dans cette approche, les patients dans le groupe de risque intermédiaire basé sur les données cliniques sont réaffectés aux catégories de risque faible ou élevé en utilisant les informations génétiques pertinentes.

Implication de la génétique de la ScS pour la sélection du traitement

Les voies de susceptibilité génétique nouvellement identifiées peuvent conduire à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et guider le développement de médicaments. En effet, certaines des thérapies biologiques actuellement étudiées pour la ScS correspondent de manière appropriée à ces voies. Il s’agit notamment des anti-interférons (par exemple, le sifalimumab) et des agents anti-cellules B (par exemple, le rituximab). En outre, les données génétiques de la ScS soutiennent les thérapies dirigées vers les cellules T (par exemple, l’abatacept). Cependant, aucune étude contrôlée randomisée à grande échelle n’a été rapportée sur les thérapies dirigées contre les cellules B, les cellules T et l’interféron chez les patients atteints de ScS.

A part l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques, l’information génétique pourrait être utilisée pour identifier le groupe qui répond le mieux à un traitement biologique particulier. Il n’existe pas de données sur la signification prédictive de l’information génétique pour la réponse au traitement dans la ScS. Cela nécessite la collecte de matériel génétique dans le cadre d’essais de médicaments et une analyse minutieuse de l’information génétique en fonction des résultats de l’étude. Compte tenu de l’effet modeste de ces variantes génétiques sur la susceptibilité à la maladie, il se peut que nous ne soyons pas assez puissants pour examiner la signification prédictive de ces facteurs dans les essais de médicaments en utilisant des méthodes statistiques traditionnelles (fréquentistes) (en particulier après la répartition de l’échantillon entre les groupes de traitement et de contrôle). L’analyse bayésienne des résultats d’essais dans des maladies peu communes comme la ScS pourrait conduire à un développement de biomarqueurs plus flexible et cliniquement utile.

Indépendamment des gènes de susceptibilité à la maladie, l’information génétique peut être utilisée pour prédire le métabolisme des médicaments et le développement d’effets indésirables (pharmacogénétique). Par exemple, le polymorphisme de l’UGT1A9 affecte le métabolisme du mycophénolate mofétil et prédit le rejet aigu chez les patients ayant subi une transplantation rénale. Malgré l’utilisation répandue du mycophénolate mofétil, le rôle de ce polymorphisme pour la réponse au traitement et le développement d’effets indésirables n’a pas été étudié chez les patients atteints de ScS.

Dans une étude récemment publiée, un polymorphisme dans le gène IL-6 a prédit la réponse au rituximab dans un échantillon de patients atteints de LED et d’autres maladies rhumatismales qui comprenait des patients atteints de ScS.

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