L’asile d’aliénés de Caroline du Sud a été autorisé par la législation de l’État en 1821, et fut le deuxième hôpital d’État de ce type (après celui de Virginie) à être autorisé. Son bâtiment d’origine, conçu par Robert Mills et doté des dernières innovations en matière de résistance au feu et de sécurité des patients, a été construit entre 1822 et 1827. Au début, l’hôpital n’était ouvert qu’aux patients payants, les frais des patients indigents étant facturés au gouvernement de la région dont ils étaient originaires. L’admission était en grande partie limitée aux Blancs, bien que certains Afro-Américains (y compris des esclaves) aient été admis avant 1848, date à laquelle leur admission a été officiellement autorisée.
Les installations de l’hôpital ont été agrandies, en partie par l’expansion du bâtiment Mills, et en partie par la construction de nouveaux bâtiments sur le campus. En 1892, l’hôpital a ouvert une école d’infirmières (qui a fermé en 1950), et en 1896, il a changé de nom pour devenir l’hôpital d’État de Caroline du Sud pour les aliénés. Son campus ayant atteint sa capacité maximale en 1910 (et comme beaucoup d’établissements de ce type dans le pays, sous-financés, manquant de personnel, et ses patients n’étant pas bien soignés), un deuxième campus a été ouvert pour les Afro-Américains au nord de Columbia. Connu d’abord sous le nom de Palmetto State Hospital puis plus tard sous le nom de Crafts-Farrow Hospital, son campus a servi pendant de nombreuses années d’établissement de soins gériatriques, et abrite aujourd’hui de multiples divisions du département de la santé mentale, notamment la sécurité publique, la formation et la recherche, les technologies de l’information, les services alimentaires, l’imprimerie, etc.
Les problèmes persistants de dotation en personnel, de financement et de conditions des patients ont persisté au 20e siècle, et l’État a commencé à transférer les soins de santé mentale dans des établissements communautaires en 1920. Les actions en justice concernant les soins aux patients et le financement dans ses établissements hospitaliers dans les années 1980 ont entraîné un effort plus ciblé pour réduire la population hospitalière. En 1996, les deux campus ont été consolidés, avec 410 lits. Les bâtiments qui ne sont plus utilisés pour les soins aux patients ont abrité pendant un temps les bureaux du département de la santé mentale de l’État. Le bâtiment historique Mills abritait le département de la santé &contrôle environnemental.
Alors que le département de la santé et du contrôle environnemental occupe toujours le complexe Mills-Jarrett, le reste du campus a été vendu ou est en cours de vente à un promoteur privé. Le département de la santé mentale a mis fin à son utilisation du site en décembre 2015, lorsque l’institut pour enfants William S. Hall a déménagé sur un autre campus. Le 12 septembre 2020, un incendie a détruit une partie du bâtiment central Babcock. Cependant, les promoteurs prévoient toujours d’aller de l’avant avec la rénovation.