II.A Interleukine-2
L’Interleukine-2 est la plus étudiée de ce groupe de molécules pour le traitement du cancer. L’IL-2 a été identifiée et clonée au début des années 1980 en tant que facteur de croissance des cellules T. L’IL-2 est produite par les cellules T activées et favorise la croissance et la différenciation des cellules T activées. Ses effets incluent la prolifération des CTL, des cellules T auxiliaires et des cellules NK, tout en augmentant la sécrétion d’IFN-γ et de TNF-α. Le récepteur de l’IL-2 comporte trois chaînes : α, β et γ. Sur les cellules T au repos, les chaînes β et γ sont exprimées et se lient à l’IL-2 avec une affinité modérée. Lors de l’activation des cellules T, la chaîne α est exprimée, ce qui forme un récepteur à haute affinité avec les chaînes β et γ. Dans les études de knock-out génétique de l’IL-2 chez la souris, les animaux ont développé une diminution de la réactivité des cellules T à de nombreux stimuli antigéniques et certains ont ensuite développé un syndrome apparenté à une maladie inflammatoire de l’intestin.
L’administration systémique d’IL-2 dans des modèles animaux murins a entraîné la régression de métastases pulmonaires et sous-cutanées établies de manière dose-dépendante. L’administration intrapéritonéale d’IL-2 toutes les 8 h a permis la régression des métastases pulmonaires établies dans les sarcomes syngéniques MCA-105 et MCA-106, ainsi que dans le mélanome B16 syngénique. Des lymphocytes ont été visualisés aux endroits où les tumeurs ont régressé. L’expérience acquise sur les modèles animaux a finalement conduit à la mise au point de régimes d’IL-2 à forte dose pour les études cliniques.
De nombreux essais cliniques sur des humains atteints de cancer ont été réalisés avec l’IL-2. L’IL-2 a été administrée aux patients par différentes voies : intraveineuse, sous-cutanée, intrapéritonéale et intrathécale. L’IL-2 a été administrée en monothérapie ou en association avec d’autres cytokines comme l’interféron. Elle a été utilisée avec des lymphocytes autologues et allogéniques dans des thérapies de transfert adoptif et comme adjuvant dans de nombreuses stratégies de vaccination. Bien qu’elle ait été étudiée dans divers types de tumeurs, l’IL-2 a été le plus largement adaptée au traitement du carcinome des cellules rénales et du mélanome métastatique.
Les traitements par bolus à forte dose d’IL-2 (600 000-720 000 UI/kg IV toutes les 8 h aux jours 1-5 et 15-19 ; 28 doses maximum par cure) en monothérapie ou en association avec des cellules tueuses activées par la lymphokine (LAK) entraînent des réponses globales de 15-20% avec des réponses complètes chez 4-6% des patients atteints de carcinome rénal et de mélanome. Les réponses durables observées dans le carcinome des cellules rénales ont conduit à l’approbation par la PDA de l’IL-2 en bolus à forte dose en 1992. Dans une étude portant sur le traitement de 270 patients dans huit protocoles avec de l’IL-2 à forte dose pour un mélanome métastatique, la durée médiane des réponses complètes (RC) était supérieure à 40 mois et la durée médiane de survie sans progression pour les patients ayant répondu au traitement était supérieure à un an. Aucune rechute n’est survenue chez les patients ayant répondu au traitement après 30 mois. Les régimes d’IL-2 à forte dose produisent un bénéfice clinique significatif pour une minorité de patients. Cependant, étant donné qu’un petit sous-ensemble de patients a eu une réponse complète durable, l’IL-2 à haute dose a été approuvé par la PDA pour les patients atteints également de mélanome métastatique. Les toxicités sévères résultant de l’administration de fortes doses d’IL-2 ont limité son utilisation aux patients ayant un excellent état de performance et une fonction des organes finaux intacte.
Dans les études animales, les cellules LAK prélevées dans le sang périphérique et ensuite activées in vitro, associées à l’IL-2, se sont avérées efficaces pour réduire les tumeurs. Les premières études menées avec les cellules LAK chez l’homme ont démontré un taux de réponse allant jusqu’à 35 % pour le carcinome des cellules rénales et un taux de réponse de 21 % pour le mélanome, avec une durée des réponses allant de 1 à 5 ans. L’examen histologique des métastases cutanées chez les patients atteints de mélanome ayant répondu au traitement a révélé la présence de lymphocytes infiltrés. Les cellules NK exposées à de fortes doses d’IL-2 deviennent le composant prédominant des cellules LAK adoptives. Le mécanisme de l’activité antitumorale observée est encore relativement mal compris. Les cellules T et les cellules NK peuvent toutes deux jouer un rôle. On ne sait pas si l’association de cellules LAK et d’une forte dose d’IL-2 présente un avantage réellement démontrable par rapport à une forte dose d’IL-2.
Un autre programme d’immunothérapie adoptive fait intervenir des lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL). Les TIL sont des cellules qui circulent dans les tumeurs. Les TIL qui offrent potentiellement une spécificité antigénique antitumorale peuvent être facilement développés in vitro par l’ajout d’IL-2. Les TILs développés en présence d’une tumeur autologue et d’IL-2 démontrent une activité cytolytique contre les tumeurs autologues et HLA-matched. L’étude clinique la plus complète, menée par Rosenberg et ses collaborateurs, a traité 86 patients atteints de mélanome métastatique avec des TIL autologues et une dose élevée d’IL-2 en bolus. Les taux de réponse étaient de 34 %, ce qui n’est pas significativement différent de ceux observés avec l’administration systémique d’IL-2 seule dans le carcinome des cellules rénales et le mélanome, avec environ 6 % de réponses complètes. La durabilité de ces réponses était d’environ 6 mois. De meilleures réponses ont été observées lorsque les TIL avaient un temps de doublement plus court, qu’elles provenaient de tissus sous-cutanés plutôt que de ganglions lymphatiques et qu’elles étaient cultivées pendant des périodes plus courtes. Un essai randomisé de phase III chez des patients atteints de carcinome métastatique des cellules rénales a démontré l’absence d’efficacité de l’ajout de TIL à une faible dose d’IL-2 après une néphrectomie.
La toxicité des schémas d’IL-2 à forte dose peut être particulièrement grave et peut inclure un syndrome de fuite capillaire, des arythmies cardiaques, un œdème pulmonaire, une septicémie liée au cathéter et une hypotension nécessitant une assistance pressive, le tout pouvant conduire au décès. L’induction de l’oxyde nitrique joue un rôle principal dans la toxicité de l’IL-2. En outre, des cytokines secondaires semblent contribuer au développement des manifestations toxiques de l’IL-2. L’IL-2 est un puissant inducteur de cytokines inflammatoires, notamment l’IL-1, le TNF-α et l’IFN-γ. Dans les modèles animaux, on a constaté les effets bénéfiques de l’ajout d’inhibiteurs solubles du TNF ou de l’IL-1 pour diminuer les toxicités. De tels agents ont été étudiés chez des patients recevant de fortes doses d’IL-2. Cependant, ces agents n’ont pas permis d’administrer des doses plus élevées d’IL-2 ou de produire moins de toxicité à une dose donnée d’IL-2. L’utilisation de la dexaméthasone avec l’administration de fortes doses d’IL-2 a entraîné une diminution marquée des taux de TNF, ainsi qu’une amélioration significative de la toxicité due à la fièvre et à l’hypotension, permettant de presque tripler la dose maximale tolérée. L’administration de dexaméthosone peut toutefois limiter l’efficacité antitumorale de l’IL-2 en empêchant la production de cytokines secondaires. L’identification du défaut chimiotactique des neutrophiles lors de l’administration d’IL-2 a mis en évidence la nécessité d’administrer des antibiotiques prophylactiques. Une telle prophylaxie a eu un impact positif sur le risque de mortalité lors de l’administration d’IL-2 en raison d’une septicémie bactérienne.
Les tentatives de diminuer la toxicité de l’IL-2 en l’administrant par perfusion continue plutôt que sous forme de bolus ont permis de réduire les effets secondaires. Cependant, ce mode d’administration a également entraîné des taux de réponse plus faibles et de plus courte durée que ceux observés avec le traitement par bolus à forte dose. La substitution d’une faible dose d’IL-2 à un régime contenant des bolus à forte dose pour le traitement des tumeurs solides a généralement sacrifié la réactivité pour une diminution de la toxicité. Les régimes d’IL-2 à faible dose et moins toxiques peuvent avoir une activité contre le carcinome des cellules rénales, mais une efficacité similaire pour le mélanome n’a pas été observée. L’utilisation de faibles doses d’IL-2 a cependant un effet biologique dans la capacité d’augmenter le nombre de cellules NK.
L’IL-2 a été utilisée à la fois avec une chimiothérapie combinée et avec d’autres cytokines. Le plus souvent, l’IL-2 a été associée à des interférons. Cependant, il n’existe aucune preuve convaincante de l’existence d’effets thérapeutiques synergiques ou même additifs. Il n’a pas été démontré que les tentatives d’ajouter d’autres agents aux combinaisons de cytokines des traitements IL-2/interféron-α pour le carcinome des cellules rénales, comme le 5-fluorouracile, amélioraient l’efficacité. Les résultats sont un peu plus encourageants pour les études qui associent des régimes de chimiothérapie à base de cisplatine à l’IL-2. D’autres chimiothérapies associées à l’IL-2 sont à l’étude, notamment des agents allant de la fotémustine au butyrate d’arginine.
Les associations de biochimiothérapie dans le mélanome, généralement un régime de chimiothérapie à base de dacarbazine avec de l’IL-2 et de l’INF-α, ont donné les réponses les plus élevées, jusqu’à 50-60%, mais avec des effets secondaires importants. Des études visant à diminuer la toxicité de la biochimiothérapie par une administration modifiée selon un schéma de dosage decrescendo ou des régimes ambulatoires à plus faible dose ont permis de réduire quelque peu les effets secondaires. On espère que les essais cliniques de phase III en cours détermineront si des différences significatives dans les taux de réponse et la survie globale existent entre la biochimiothérapie et la chimiothérapie seule.
L’IL-2 a également été utilisé comme adjuvant dans un certain nombre de stratégies de vaccination contre le cancer. Dans le but d’aider à l’activation et à l’expansion des cellules T, l’IL-2 a été utilisée en conjonction avec la vaccination avec des cellules dendritiques, ainsi qu’avec des peptides synthétiques représentant des motifs connus de liaison au CMH. La vaccination avec un nonapeptide gp100 immunodominant fabriqué pour augmenter la liaison au HLA-A2 a révélé une immunisation réussie chez 91% des patients atteints de mélanome. Des réponses objectives ont été observées chez 13 des 31 patients recevant le peptide plus l’IL-2, quatre autres patients ayant signalé des réponses mitigées. Les résultats cliniques étaient supérieurs à ceux de la vaccination seule. Sur la base de ces résultats préliminaires, des essais prospectifs sont en cours pour délimiter l’efficacité du traitement peptide plus IL-2 par rapport à l’IL-2 seul.
L’IL-2 a également été utilisé comme agent immunomodulateur après une transplantation de cellules souches. Pour les patients subissant une greffe de moelle osseuse pour des hémopathies malignes, les déterminants clés du résultat comprennent la reconstitution de la compétence immunitaire contre les agents infectieux et l’activité immunitaire contre les cibles tumorales. Des perfusions prolongées d’IL-2 à faible dose chez des patients recevant des greffes de moelle osseuse autologues et allogéniques ont démontré son innocuité. Dans ce contexte, l’IL-2 peut augmenter le nombre et l’activité des cellules NK. L’IL-2 à faible dose ne semble pas accélérer la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD). Certaines données indiquent que ce traitement peut améliorer la survie sans maladie, mais cela n’a pas encore été confirmé par un essai randomisé.