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Des canaux anastomotiques, appelés vaisseaux collatéraux, relient un territoire alimenté par une artère coronaire épicardique à celui alimenté par une autre . Les artères collatérales constituent donc une source alternative d’approvisionnement en sang pour le myocarde qui a été mis en péril par une coronaropathie occlusive, et elles peuvent contribuer à préserver la fonction myocardique dans le cadre d’une coronaropathie (figure 1).

Alors que l’on pense souvent que leur croissance est initiée par l’ischémie, les artères collatérales sont également présentes chez des individus qui ne présentent pas de maladie coronarienne . De toute évidence, d’autres facteurs semblent jouer un rôle plus important.

Bien que la circulation collatérale après une occlusion coronaire épicardique puisse être suffisante chez certains patients pour répondre aux besoins du myocarde au repos, l’opinion dominante est que la circulation collatérale n’est généralement pas suffisante pour répondre aux demandes du myocarde pendant l’exercice et peut ne pas prévenir l’ischémie myocardique pendant une occlusion coronaire. Pour prévenir l’ischémie myocardique lors d’une occlusion aiguë d’un vaisseau, un débit de 20 à 25 % est généralement considéré comme suffisant pour assurer l’apport sanguin nécessaire au repos. Un patient sur quatre sans maladie coronarienne présente des collatérales suffisantes, contre un patient sur trois avec une maladie coronarienne. Les raisons de ce phénomène ne sont pas entièrement comprises, mais il est probable que des facteurs génétiques jouent un rôle .

Évaluer la circulation collatérale

Comment peut-on mesurer la fonction collatérale ? En dehors de la situation d’une occlusion coronaire totale chronique connue, il n’existe actuellement aucune technique permettant de quantifier la circulation collatérale de manière non invasive chez l’homme. La stratégie la plus simple est l’évaluation visuelle des artères collatérales par coronarographie. Cette évaluation peut être réalisée de manière semi-quantitative, comme le décrivent Rentrop et al. La méthode de Rentrop implique une occlusion par ballonnet de l’artère coronaire controlatérale, ce qui est rarement réalisé. Les vaisseaux collatéraux, de patents à occlus, sont classés en grades 0 (aucun remplissage visible d’un canal collatéral), grade 1 (remplissage des branches latérales de l’artère occluse, sans que le colorant n’atteigne le segment épicardique), grade 2 (remplissage partiel du vaisseau épicardique) et grade 3 (remplissage complet du vaisseau épicardique par les collatérales) .

Au contraire, la plupart des cliniciens et des investigateurs appliquent le score de Rentrop sans occlure les vaisseaux controlatéraux. Cependant, une artère coronaire contralatérale perméable augmente la contre-pression dans ce territoire recevant les collatérales, ce qui sous-estime le degré de collatéralisation. Cette méthode visuelle a plusieurs autres limites : ce n’est pas une mesure très objective, et elle est influencée par la pression artérielle et la force d’injection du contraste ainsi que par la durée du filmage.

La méthode d’évaluation actuellement la plus précise mesure ce que l’on appelle l’indice de flux collatéral (CFI). Deux méthodes sont disponibles : l’une est basée sur des mesures de vélocité Doppler, qui est limitée par de fréquents artefacts. La seconde, plus précise, est basée sur la mesure de la pression. Pour l’approche Doppler, la collatéralisation d’une certaine artère coronaire peut être mesurée en plaçant un fil guide équipé d’un capteur Doppler. Il faut ensuite bloquer le flux antérograde dans l’artère coronaire à l’aide d’un ballon d’angioplastie. La vitesse du flux mesurée avec le capteur Doppler en distal du vaisseau occlus dérive des collatérales. Ensuite, le vaisseau est angioplastiqué de façon à ce qu’il ne reste plus de lésion et la vitesse d’écoulement est à nouveau mesurée, ce qui représente l’écoulement dans le vaisseau normal. La vitesse du flux collatéral est ensuite comparée à la vitesse du flux à travers l’artère coronaire ouverte et indique le pourcentage du flux sanguin normal qui peut être préservé via la circulation collatérale en cas d’occlusion abrupte du vaisseau .

FCI basé sur la pression

L’indice de pression de la pression distale pendant l’occlusion du vaisseau divisée par la pression sanguine systémique à la fois soustraite par la pression veineuse centrale mesure un FCI dérivé de la pression. La pression veineuse centrale doit être prise en compte comme une contre-pression. Un autre moyen plus simple, moins cher et très précis de mesurer la fonction collatérale est l’électrocardiogramme (ECG) intracoronaire. Des études ont défini un seuil d’élévation du segment ST ≥0,1 mV pendant une occlusion du vaisseau de 1 à 2 minutes avec un ballon d’angioplastie pour définir une collatéralisation insuffisante. En outre, si le patient développe une douleur thoracique pendant l’occlusion du vaisseau par le ballon, cela peut être considéré comme un signe de fonction collatérale insuffisante.

Les trois méthodes, le score de Rentrop, l’IFC et l’ECG intracrânien, prédisent les résultats cliniques et sont donc utiles . À des fins de recherche, le CFI est clairement supérieur car il s’agit d’une valeur continue alors que le score de Rentrop est une variable ordinale et l’ECG une variable dichotomique. Le CFI est donc plus informatif et augmente la puissance statistique.

D’autres méthodes ont été décrites, comme la « collatérométrie de wash-out » par laquelle on mesure le temps d’élimination du produit de contraste en distal d’une artère occluse par un ballonnet. Le lavage est d’autant plus rapide que le vaisseau est bien collatéralisé. Cependant, contrairement aux méthodes mentionnées ci-dessus, aucune d’entre elles n’a montré une valeur prédictive dans la pratique clinique.

Déterminants de la circulation collatérale

Le degré de collatéralisation varie considérablement entre les patients. Pendant de nombreuses années, on a cru que l’ischémie était le stimulus sous-jacent de la croissance des collatérales. Cependant, aucune étude n’a pu prouver directement le rôle causal de l’ischémie dans l’induction de la croissance des collatérales.

Les études cliniques ont décrit plusieurs variables cliniques et angiographiques indépendantes qui sont en corrélation avec le degré de collatéralisation. Chez les personnes en bonne santé, il s’agit notamment de l’hypertension et de la fréquence cardiaque au repos , tandis que les variables chez les patients atteints de maladie coronarienne comprennent la gravité de la sténose coronaire , la durée plus longue de l’angine , la localisation proximale de la lésion et la durée plus longue de l’occlusion de la lésion (tableau 1).

Mécanisme de croissance des collatérales (artériogenèse)

Le déclencheur le plus important de la croissance des collatérales, appelé artériogenèse, est la contrainte de cisaillement du fluide tangentiel au niveau endothélial ainsi que le recrutement de cellules mononucléaires dérivées de la moelle osseuse (figure 2). Après l’obstruction ou l’occlusion d’une artère principale, un gradient de pression élevé se développe à travers les anastomoses collatérales préexistantes. Ce gradient de pression est la force motrice d’une augmentation du flux sanguin dans les artérioles collatérales, entraînant une augmentation de la contrainte de cisaillement du fluide qui, à son tour, active l’endothélium des artérioles collatérales. La manière exacte dont la cellule endothéliale collatérale détecte la contrainte de cisaillement n’a pas encore été révélée. La « mécanosensation » est un processus multifactoriel, et il est actuellement admis que non seulement certains canaux mécanosensibles à la surface de l’endothélium sont nécessaires pour convertir la force physique en une réponse cellulaire, mais aussi que la cellule dans son ensemble, y compris son cytosquelette et le glycocalyx endothélial, agit comme un mécanosenseur. Il existe cependant certains canaux cationiques à la surface des cellules qui sont considérés comme des récepteurs directs des forces mécaniques (par exemple, la contrainte de cisaillement : l’endothélium activé peut, à son tour, déclencher le processus d’artériogenèse). Les molécules d’adhésion cellulaire (molécule d’adhésion intercellulaire 1 (ICAM1), molécule d’adhésion cellulaire vasculaire 1 (VCAM1)) sont régulées à la hausse pour faciliter l’adhésion des cellules mononucléaires circulantes. La diaphonie avec les cellules musculaires lisses adjacentes conduit à la production d’oxyde nitrique (NO) et d’autres molécules pro-artériogènes. Outre la contrainte de cisaillement du fluide tangentiel, la contrainte cyclique de l’artériole collatérale constitue un autre moyen d’activer l’endothélium et d’augmenter la prolifération collatérale. Ici, la transduction du signal passe par la protéine activatrice 1, entre autres .

La compréhension des processus physiques de la contrainte de cisaillement et de sa forte influence sur la croissance des artères collatérales a conduit à l’étude de modèles artificiels de contrainte de cisaillement excessive. Dans un modèle animal de shunt artério-veineux fémoral, où une anastomose chirurgicale a été créée entre l’artère fémorale et la veine distale à l’occlusion de l’artère fémorale a fortement abaissé la pression distale (égale à la pression veineuse), augmentant ainsi le gradient de pression, la contrainte de cisaillement et finalement la croissance de l’artère collatérale . La restauration du flux sanguin après l’occlusion de l’artère fémorale dans ce modèle a facilement dépassé 100 % (du côté contralatéral, non ligaturé), ce qui démontre que le flux sanguin artériel collatéral peut réellement dépasser le flux sanguin dans la circulation saine. Pour disséquer le mécanisme moléculaire de la stimulation de la croissance des artères collatérales induite par la contrainte de cisaillement, une analyse de l’expression du génome entier des artères collatérales développées dans le membre postérieur du lapin a été réalisée. Le profilage à l’échelle du génome a révélé que la protéine d’activation de Rho se liant à l’actine (ABRA) était l’un des acteurs les plus fortement régulés à la hausse et donc potentiellement doté d’un rôle causal important dans l’artériogenèse. En effet, des expériences de surexpression et de knock-out ont confirmé le rôle pro-artériogène d’ABRA. D’autres recherches sur les médiateurs moléculaires exacts de la contrainte de cisaillement ont révélé que le canal calcique TrpV4 est induit par la contrainte de cisaillement et que son activation physique ou pharmacologique stimule l’artériogenèse. Après des mécanismes de signalisation complexes qui dépassent le cadre de la présente revue, l’expression des gènes et la modulation post-transcriptionnelle dans la cellule endothéliale sont modifiées et conduisent à une activation et une expression accrues des synthases d’oxyde nitrique (NOS2 et NOS3), qui non seulement provoquent une vasodilatation mais stimulent également la prolifération et la croissance des artères collatérales.

Ces changements moléculaires conduisent à une attraction et une activation locales des monocytes du sang périphérique. Ce sont les cellules les plus importantes au cours de ce processus. Les monocytes circulants transmigrent à travers l’endothélium ; ils sont activés et sécrètent des produits de dégradation de la matrice tels que les métalloprotéinases matricielles (MMP), ce qui entraîne un remodelage artériel vers l’extérieur. Elles libèrent également d’autres cytokines qui orchestrent le processus d’artériogenèse. Par exemple, des chimioattractants pour les monocytes ultérieurs comme la protéine chimioattractante monocytaire 1 (MCP-1), des facteurs mitogènes conduisant à la prolifération des cellules musculaires lisses comme le facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) et le facteur de nécrose tumorale α (TNFα). Ce dernier favorise la formation de collatérales par l’intermédiaire de son récepteur p55, comme cela a été démontré dans un modèle knockout chez la souris .

En outre, on s’est demandé si les cellules souches pluripotentes issues de la moelle osseuse et se dirigeant vers l’endothélium pouvaient donner lieu à la formation de nouveaux composants de la paroi vasculaire . Le recrutement de ces cellules progénitrices circulantes (régulé par l’équilibre oxyde nitrique/espèces réactives de l’oxygène) pourrait être lié à la base moléculaire de la formation des collatérales.

Il est important de noter que les artères collatérales régressent souvent une fois que le stimulus de cisaillement a cessé. Ce processus appelé « élagage » produit finalement quelques artères collatérales de gros calibre au lieu d’un grand nombre de petites anastomoses.

En résumé, la compréhension actuelle est que la croissance des collatérales (appelée artériogenèse) se produit via un processus de remodelage des petites collatérales préexistantes (remodelage collatéral). Elle diffère de l’angiogenèse, la croissance de nouveaux vaisseaux capillaires, qui est induite par l’ischémie. La croissance des collatérales, en revanche, est induite par la contrainte de cisaillement du fluide dans les vaisseaux collatéraux préformés, causée par un gradient de pression entre la zone proximale d’une sténose coronaire et la zone post-sténotique à basse pression. La contrainte de cisaillement sur les cellules endothéliales stimule la production d’oxyde nitrique et de MCP-1, entraînant une attraction des monocytes qui jouent un rôle clé dans l’orchestration du remodelage des collatérales, y compris l’attraction des cellules progénitrices endothéliales .

Signification clinique des collatérales coronaires

La pertinence clinique a été contestée à plusieurs reprises car les anastomoses sont souvent incapables de rétablir le flux à des niveaux normaux . En fait, la présence de collatérales était parfois même supposée signifier une aggravation du pronostic.

Dans le cadre d’un infarctus aigu, la pertinence des collatérales coronaires a été démontrée dans la préservation de la fonction myocardique, la limitation de la taille de l’infarctus et l’influence positive sur le remodelage post-infarctus . L’augmentation du flux collatéral a également été associée à un moindre besoin de pompage par ballonnet intra-aortique après une intervention coronarienne percutanée (ICP) et à un meilleur grade de rougissement du myocarde . La présence de collatérales semble également réduire la mortalité des patients, principalement en raison d’une fréquence moindre de chocs cardiogéniques . De telles observations soutiennent l’idée que le flux collatéral est un facteur modificateur, capable d’atténuer les effets délétères de l’athérosclérose sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires.

À ce jour, 12 études ont examiné l’effet des collatérales sur la mortalité. La première de ces études a été publiée en 1971 dans le New England Journal of Medicine. Seuls trois de ces essais ont démontré un bénéfice clair pour les collatérales. Cette incohérence n’a pas vraiment aidé à résoudre le conflit . Cette incohérence s’explique en partie par la méthode d’évaluation des collatérales utilisée dans la plupart des études ; les collatérales étaient « qualifiées » visuellement pendant la coronarographie. Il s’agit d’une approche plutôt rudimentaire. Les méthodes basées sur le flux intracoronaire ou sur la pression (indice de flux collatéral) utilisant un fil guide muni d’un capteur de pression ou d’un capteur Doppler sont plus précises. La pertinence de la circulation collatérale en cas d’occlusion totale chronique d’une artère coronaire avec une fonction ventriculaire gauche normale est assez évidente. Il existe même des exemples extrêmes de patients souffrant d’une occlusion de l’artère principale gauche ou d’une occlusion de trois vaisseaux et ne présentant que des symptômes légers. Outre cette preuve anecdotique, une analyse groupée des 12 études susmentionnées (incluant 6 529 patients) a clairement montré que, dans l’ensemble, des collatérales bien développées sont associées à une mortalité réduite. En moyenne, la mortalité était réduite d’environ 35% (Figure 3).

Même si les collatérales semblent avoir un effet protecteur équilibrant toutes les preuves disponibles, elles se sont avérées être associées à un risque plus élevé de resténose. Une méta-analyse de 7 études recrutant un total de 1 425 patients a montré que les patients avec une bonne collatéralisation ont un risque de resténose 40% plus élevé que les patients avec une mauvaise collatéralisation . Cependant, on ne sait pas si cette association est causale ou si les collatérales constituent simplement un marqueur de risque. Il pourrait s’agir d’une indication de la fonction des collatérales qui empêchent un flux suffisant dans le vaisseau endoprothétique. Potentiellement, les collatérales auraient été capables d’alimenter le myocarde sous-tendu seul dans ces situations, rendant l’endoprothèse vasculaire inutile. Quoi qu’il en soit, les collatérales semblent être un marqueur utile et facilement disponible au niveau de chaque patient pour le processus de décision clinique. Chez les patients dont les collatérales sont mieux développées, les cardiologues doivent essayer de réduire le risque de resténose en utilisant des stents à élution médicamenteuse plutôt qu’en métal nu, ou en prescrivant du cilostazol .

Potentiel thérapeutique

De multiples stratégies visant à améliorer la fonction collatérale ont été testées (tableau 1). Le rôle important du stress de cisaillement et des monocytes ont tous deux été utilisés comme cibles pour l’induction thérapeutique des collatérales. Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF) et le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) sont des facteurs de croissance qui augmentent le nombre de monocytes et il a été démontré qu’ils améliorent tous deux la fonction collatérale. Leur mécanisme d’action passe probablement par leur effet sur le nombre mais aussi sur le profil d’expression génétique des monocytes, un autre mécanisme étant la libération de cellules progénitrices endothéliales de la moelle osseuse . Une autre option thérapeutique consiste à augmenter la contrainte de cisaillement par contre-pulsion externe ou par l’exercice physique ; ces deux stratégies ont démontré un effet sur la fonction collatérale. La contre-pulsation externe (ECP) peut être considérée comme une simulation d’exercice physique dans la mesure où elle augmente les forces de cisaillement sur les cellules endothéliales. Il a été démontré à plusieurs reprises qu’elle réduisait les symptômes chez les patients atteints d’angine de poitrine, mais le mécanisme d’action est resté inconnu pendant des années. Le premier essai contrôlé dans un groupe de patients atteints de maladie coronarienne soumis à un programme de 30 heures de PCU à haute pression (300 mmHg) et dans un groupe soumis à une PCU fictive à une pression d’inflation de 80 mmHg a démontré une amélioration pertinente de la fonction collatérale (CFI) entre la ligne de base et le suivi à 4 semaines .

Un autre moyen prometteur pour augmenter la croissance des artères collatérales est la réduction de la fréquence cardiaque en utilisant l’ivabradine. On sait que la bradycardie est associée à une meilleure collatéralisation (tableau 1), probablement parce que, en raison de la prolongation de la diastole, la baisse de la fréquence cardiaque augmente la contrainte de cisaillement endothéliale. Des études expérimentales ont indiqué un bénéfice de l’ivabradine sur la croissance des collatérales . Une étude clinique pour tester ce concept chez l’homme est actuellement en cours (identifiant clinicaltrials.gov NCT01039389) ; tableau 2.

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