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Introduction

Le dysfonctionnement rénal (DR) est une constatation courante dans l’insuffisance cardiaque (IC) et est apparu comme l’un des indicateurs pronostiques les plus puissants chez ces patients1,2. Cependant, il existe de multiples mécanismes différents capables d’initier une réduction du débit de filtration glomérulaire (DFG) dans l’insuffisance cardiaque, et le mécanisme qui sous-tend la réduction du DFG a probablement des implications pronostiques et thérapeutiques importantes3.-6 Malheureusement, des progrès limités ont été réalisés en ce qui concerne la différenciation de ces sous-types mécanistiques potentiels de RD.

Perspective clinique sur p 239

Le rapport azote uréique sanguin/créatinine (BUN/Cr) a été largement utilisé en médecine clinique pour la différenciation de la RD prérénale de la maladie parenchymateuse rénale intrinsèque.7 La capacité de discrimination du rapport azote uréique/créatinine est basée sur les mécanismes intrarénaux qui régissent la manipulation tubulaire de l’urée. Dans le cadre d’un facteur de stress prérénal, tel que la déshydratation, une activation neurohormonale rénale importante (c’est-à-dire une augmentation de la vasopressine, de l’activité nerveuse sympathique rénale et de l’axe rénine-angiotensine-aldostérone) entraîne une réabsorption disproportionnée de l’urée par rapport à celle de la créatinine8.-De même, la RD induite par l’HF a été traditionnellement classée comme une forme prérénale de RD, et l’activation neurohormonale rénale est supposée représenter un facteur mécanistique important dans la genèse de cette forme de RD.12 Ainsi, la physiologie qui permet à l’azote uréique sanguin de différencier la maladie rénale chronique intrinsèque de la déshydratation devrait également s’appliquer à la différenciation de la RD induite par l’HF. En particulier, nous avons récemment rapporté que l’azote uréique sanguin et la CR peuvent différencier des sous-groupes cliniquement importants de la RD, comme en témoigne le fait que la quasi-totalité du risque de mortalité attribuable à la RD est confinée aux patients présentant une valeur élevée de l’azote uréique sanguin et de la CR.4

Étant donné que la plupart des formes prérénales de la RD sont réversibles si un traitement approprié est instauré, il est plausible que certaines formes de la RD induite par l’HF soient également réversibles. Le fait que l’amélioration de la fonction rénale (IRF) semble se produire chez jusqu’à 30 % des patients atteints d’HF décompensée en phase aiguë avec leur retour à la compensation soutient cette possibilité.13,14 Étant donné qu’une valeur élevée de BUN/Cr est souvent associée à une physiologie prérénale réversible, nous avons émis l’hypothèse qu’une valeur élevée de BUN/Cr à l’admission permettrait d’identifier les patients atteints de RD réversible induite par l’HF qui s’améliorerait avec le traitement de leur HF décompensée. Cependant, étant donné que l’IRF est transitoire chez la majorité des patients, nous avons également émis l’hypothèse que, malgré cette réversibilité potentielle, la RD, dans le cadre d’une BUN/Cr élevée, serait toujours associée à une survie aggravée.13,14 L’objectif principal de cette étude était de déterminer si l’azote uréique sanguin de référence pouvait identifier les patients présentant une RD réversible et de valider, dans la même population, nos observations précédentes selon lesquelles la RD dans le cadre d’un azote uréique sanguin élevé est associée à une survie sensiblement aggravée.

Méthodes

Les admissions consécutives de 2004 à 2009 dans les services de cardiologie et de médecine interne de l’hôpital de l’Université de Pennsylvanie avec un diagnostic de décharge primaire d’HF congestive ont été examinées. L’inclusion exigeait un taux de peptide natriurétique de type B >100 pg/mL dans les 24 heures suivant l’admission, une durée de séjour de 3 à 14 jours et la disponibilité des taux de créatinine et d’azote uréique sanguin. Il y avait 7 patients dont les taux d’azote uréique sanguin à l’admission n’étaient pas disponibles et qui répondaient à tous les autres critères d’inclusion, ce qui explique le nombre légèrement inférieur de patients dans cette cohorte par rapport à la cohorte mère dont elle est issue.13 Les patients sous traitement de substitution rénale ou ceux admis dans des services de cardiologie interventionnelle (afin d’éviter la confusion due à la néphropathie de contraste) ont été exclus. En cas d’hospitalisations multiples pour un même patient, la première admission a été retenue. La fonction rénale après la sortie a été vérifiée dans le sous-ensemble de patients dont les données étaient disponibles, comme décrit précédemment.13

Le DFG estimé (DFGe) a été calculé à l’aide de l’équation à 4 variables du régime alimentaire modifié et de la maladie rénale.15 Sauf indication contraire, l’IRF a été définie comme une augmentation ≥20% à tout moment de l’hospitalisation et l’aggravation de la fonction rénale (WRF) après la sortie comme une diminution ≥20% du DFGe entre la sortie et la valeur en ambulatoire, conformément aux études précédemment publiées sur l’IRF et la WRF.3,5,6,13,14,16,17 La mortalité toutes causes confondues a été déterminée par l’indice de décès de la Sécurité sociale.18 Les doses de diurétiques de l’anse ont été converties en équivalents furosémide avec 1 mg de bumétanide = 20 mg de torsemide = 80 mg de furosémide pour les diurétiques oraux, et 1 mg de bumétanide = 20 mg de torsemide = 40 mg de furosémide pour les diurétiques intraveineux. L’étude a été approuvée par le comité d’examen institutionnel de l’hôpital de l’Université de Pennsylvanie.

Analyse statistique

Le but principal de cette analyse était d’évaluer l’association entre l’azote uréique sanguin à l’admission et l’IRF pendant le traitement de l’HF décompensée aiguë. Aux fins de l’analyse primaire et sauf indication contraire, le BUN/Cr a été traité comme une covariable continue. Les valeurs indiquées sont la moyenne±DS, la médiane (25e-75e percentile) et le pourcentage. Le test t indépendant de Student ou le test de la somme des rangs de Wilcoxon ont été utilisés pour comparer les variables continues. Le χ2 de Pearson a été utilisé pour évaluer les associations entre les variables catégorielles. Les coefficients de corrélation de Spearman ont été utilisés pour examiner la dépendance statistique entre 2 variables. Afin de faciliter l’interprétation des statistiques descriptives relatives à l’azote uréique sanguin/Cr, cette variable a été dichotomisée en ≥20 ou <20 (conformément à la pratique clinique courante) pour ces analyses. Une analyse de régression logistique multivariable a été réalisée pour estimer l’association entre l’azote uréique sanguin et l’IRF après ajustement des facteurs de confusion potentiels. Les covariables candidates pour les modèles multivariables ont été obtenues en recherchant dans les caractéristiques cliniques une association avec l’IRF à P≤0,2.13 En utilisant l’élimination à rebours, toute covariable dont la suppression entraînait une modification de l’odds ratio (OR) pour BUN/Cr >10% a été retenue dans le modèle final. En outre, toute variable candidate associée à l’IRF avec P<0,05 a été retenue dans le modèle, quelle que soit son influence sur l’OR. Les covariables qui avaient un P>0,2, mais une base théorique pour une confusion potentielle, ont été forcées manuellement et ensuite retenues dans le modèle final. En outre, les covariables associées à la mortalité à P≤0,2 ont également été forcées manuellement dans (et conservées dans) le modèle final, afin de s’assurer que la relation entre l’AUS/Cr et l’IRF n’était pas déterminée par la plus grande gravité de la maladie chez les patients présentant soit une IRF, soit une AUS/Cr élevée. Un total de 24 covariables a été inclus dans la première étape de la construction du modèle, et 17 variables ont été retenues dans le modèle final. Les OR ont été rapportés pour chaque 10ème d’augmentation du BUN/Cr. La modélisation des risques proportionnels a été utilisée pour évaluer les associations temps-événement avec la mortalité toutes causes confondues. Les covariables candidates introduites dans le modèle étaient celles présentant des associations univariées avec la mortalité toutes causes confondues P≤0,2 et la construction du modèle a été effectuée de manière analogue à celle décrite ci-dessus pour les modèles de régression logistique. Les rapports de risque (RR) ont également été rapportés à une augmentation de 10 % du rapport BUN/Cr. Pour examiner l’effet de l’azote uréique sanguin/Cr sur l’association entre le DFGe et la mortalité, des courbes de Kaplan-Meier pour le décès toutes causes confondues ont été tracées pour les 4 combinaisons de groupes entre les patients avec et sans azote uréique sanguin élevé défini comme un azote uréique sanguin dans le quartile le plus élevé par rapport au quartile le plus bas (conformément aux études précédentes) et ceux avec et sans RD significatif (DFGe< 45 ml/min/1,73 m2).4 La signification statistique a été déterminée avec le test log-rank. Les HR spécifiques aux strates et les intervalles de confiance (IC) à 95 % ont été dérivés de la modélisation des risques proportionnels des strates individuelles, et la signification des interactions a été évaluée de manière formelle dans des modèles incorporant des termes pour l’effet principal de la fonction rénale, l’effet principal de l’azote uréique du sang et l’interaction entre ces variables. Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide de Stata 12.0 (Statacorp, College Station, TX), et la signification statistique a été définie comme une valeur P bilatérale <0,05, à l’exception des tests d’interaction où la signification a été définie comme une valeur P <0,1.

Résultats

En tout, 896 patients répondaient aux critères d’inclusion. Trente et un pour cent de la population (n=278) ont connu une IRF pendant leur hospitalisation avec une amélioration moyenne du DFGe chez ces patients de 43,7±27,2%. Le reste de la cohorte a connu une amélioration moyenne du DFGe entre l’admission et le DFGe le plus élevé pendant l’hospitalisation de seulement 5,3±6,7%. Une description détaillée des caractéristiques de base, de l’influence du traitement et du pronostic associé à l’IRF a déjà été décrite.13

La valeur de base moyenne du BUN/Cr dans la cohorte était de 18,6±7,7 avec une valeur médiane de 17 et un intervalle interquartile de 13,3 à 22,2. Le rapport de base entre l’azote uréique sanguin et la créatinine sérique à l’admission était très faiblement corrélé (r=0,071 ; P=0,03) et le DFGe (r=0,18 ; P<0,001). Les caractéristiques de base des patients avec et sans un BUN/Cr ≥20 sont présentées dans le tableau 1. Notamment, les patients avec un BUN/Cr élevé étaient plus susceptibles d’être blancs, d’être plus âgés et d’avoir une cause ischémique pour leur HF. Les marqueurs de congestion veineuse étaient plus fréquents chez les patients présentant un rapport azote/chrome élevé, notamment une pression veineuse jugulaire élevée et la présence d’un œdème périphérique. En outre, le groupe BUN/Cr élevé présentait de multiples indices de base cohérents avec une plus grande sévérité de la maladie HF, y compris un DFGe, un sodium sérique, une hémoglobine et une pression artérielle systolique de base plus faibles, et un peptide natriurétique de type B plus élevé.

Dans la population globale, le BUN/Cr a augmenté en moyenne de 16,6±40,2% entre l’admission et la sortie (P<0,001). Il est intéressant de noter qu’il n’y avait pas de différence significative dans le degré d’augmentation de l’azote uréique sanguin entre les patients qui répondaient aux critères de l’IRF à la sortie et ceux qui n’y répondaient pas (augmentation de 14,7±39,5 % contre 17,0±40,3 % ; P=0,50). Cette absence de différence semble être principalement due au fait que les patients avec IRF avaient une amélioration relativement plus importante de la créatinine sérique (amélioration de 25,0 %) par rapport à leur amélioration de l’azote uréique sanguin (amélioration de 13,8 %), ce qui a finalement conduit à une aggravation nette du ratio.

L’azote uréique sanguin de base et la fonction rénale après la sortie de l’hôpital

L’azote uréique sanguin de base, la RD et la mortalité

Quarante-quatre pour cent de la population est décédée au cours d’un suivi médian de 2,6 ans. Le BUN/Cr de base était significativement associé à une mortalité accrue dans cette population (HR, 1,8 par 10 d’augmentation ; IC à 95 %, 1,6-2,0 ; P<0,001), une association qui persistait après ajustement pour le DFGe de base (tableau 3). L’ajustement des caractéristiques de base, des conditions médicales chroniques, de la prise de médicaments et des données de laboratoire à l’admission n’a pas éliminé l’association indépendante de l’augmentation de l’AUS/Cr avec la mortalité (tableau 3). Le DFGe à l’admission était également associé de manière significative à la mortalité (HR, 1,1 pour 10 ml/min par diminution du DFGe de 1,73 m2 ; IC à 95 %, 1,1-1,2 ; P<0,001), une association qui a persisté après ajustement pour l’azote uréique sanguin de référence (HR, 1.1 pour 10 ml/min par diminution de 1,73 m2 du DFGe ; IC à 95 %, 1,1-1,2 ; P<0,001) et des caractéristiques de base (HR, 1,1 pour 10 ml/min par diminution de 1,73 m2 du DFGe ; IC à 95 %, 1,0-1,1 ; P=0,017). Conformément aux résultats précédemment publiés dans d’autres populations, l’effet de l’analyse de l’azote uréique sanguin sur l’association entre le DFGe et la mortalité a été modifié de manière significative (interaction p pour les variables continues = 0,04).4 En particulier, chez les patients dont l’azote uréique sanguin se situe dans le quartile supérieur, le risque de décès associé au DFGe à l’admission est resté significatif (HR, 1,2 par 10 ml/min par 1,73 m2 de diminution du DFGe ; IC à 95 %, 1,1-1,3 ; P<0,001). Cependant, chez les patients dont le taux d’azote uréique sanguin se situait dans le quartile inférieur, le DFGe n’était plus associé au décès (HR, 1,0 par 10 ml/min par diminution de 1,73 m2 du DFGe ; IC à 95 %, 0,97-1,1 ; P=0,25 ; interaction p=0,029). Conformément à nos résultats publiés précédemment, cette modification de l’effet a été renforcée par l’ajustement des caractéristiques de départ, notamment l’âge, le sexe, la race, l’hypertension, la coronaropathie, le peptide natriurétique de type B, le sodium sérique, la pression artérielle systolique, la fréquence cardiaque, la dose de diurétique de l’anse et l’utilisation d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou d’un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine (interaction p pour les variables continues=0,016). Des résultats similaires ont été observés lorsque le DFGe était dichotomisé en patients avec ou sans RD modérée à sévère (DFGe ≤45 ml/min par 1,73 m2), où le risque associé à la RD était substantiel chez ceux dont le rapport azote uréique sanguin/Cr se situait dans le quartile supérieur (HR, 2.2 ; IC à 95 %, 1,6-3,1 ; P<0,001) et indétectable chez ceux dont le rapport azote/chlore se situait dans le quartile inférieur (HR, 1,2 ; IC à 95 %, 0,67-2,0 ; P=0,59 ; interaction p =0,03) (figure 2). Bien que le risque de décès associé à la RD diffère également entre les personnes dont l’azote uréique sanguin à l’admission se situe dans le quartile supérieur et le quartile inférieur (interaction p=0.08), lorsque l’interaction entre l’azote uréique sanguin à l’admission et la RD ainsi que l’interaction entre l’azote uréique sanguin/Cr à l’admission et la RD ont été examinées dans le même modèle, seule l’interaction entre l’azote uréique sanguin/Cr et la RD est restée significativement associée à la mortalité (p interaction azote uréique sanguin/Cr×RD=0,03 ; p interaction azote uréique sanguin×RD=0,26).

Discussion

La principale conclusion de cette étude est la forte association entre un BUN/Cr élevé à l’admission et une amélioration significative de la fonction rénale pendant le traitement de l’HF décompensée aiguë. Même après ajustement des comorbidités connues pour avoir un impact sur la fonction rénale, ainsi que des médicaments qui influencent le DFG, un taux élevé d’azote uréique sanguin à l’admission reste fortement associé à l’IRF. Cependant, l’IRF observée après le traitement standard de l’HF décompensée était souvent transitoire, et la RD dans le cadre d’un BUN/Cr élevé restait fortement associée à une survie réduite. Ces résultats fournissent la preuve de concept que non seulement l’identification prospective de formes potentiellement réversibles de RD peut être possible, mais aussi que cette forme de RD semble représenter, peut-être, le phénotype cardiorénal le plus important sur le plan pronostique dans l’HF.

L’urée joue un rôle fondamental et direct dans l’homéostasie des fluides et du sodium, des processus étroitement régulés par les systèmes neurohormonaux8,9,20,21. Par conséquent, pendant les périodes d’avidité de liquide et de sodium, comme la déplétion du volume intravasculaire ou l’HF, le taux d’excrétion de l’urée est réduit de manière disproportionnée par rapport à la réduction du GFR, ce qui entraîne finalement une élévation du BUN/Cr.10,22 Cependant, en cas de maladie intrinsèque du parenchyme rénal, le principal défaut conduisant à la RD est la perte irréversible de néphrons plutôt que l’activation neurohormonale. Par conséquent, le taux de clairance de l’urée est réduit parallèlement au DFG, ce qui se traduit par un rapport azote uréique/chiffre d’affaires normal. Cette dissociation à médiation neurohormonale entre la réabsorption de l’urée et la filtration glomérulaire constitue la base de l’application clinique répandue de l’analyse de l’azote uréique sanguin pour différencier la RD prérénale d’une maladie intrinsèque du parenchyme rénal. Étant donné le rôle clé des neurohormones dans la pathogenèse de l’HF et des formes prérénales réversibles de la RD, cette physiologie peut représenter le fil conducteur reliant la découverte de la réversibilité et le risque accru de décès.

Nous avons précédemment rapporté que la majorité des patients qui subissent une IRF pendant le traitement de l’HF décompensée ont en fait une récurrence de la RD après la sortie de l’hôpital.13,14 De même, dans la présente analyse, nous avons constaté qu’un taux élevé d’azote uréique/de Cr à l’admission était également associé à une incidence accrue de l’IRF après la sortie, indépendamment du DFGe de sortie ou des modifications du DFGe pendant l’hospitalisation. Ces observations permettent de spéculer sur la façon dont l’AUS/Cr pourrait identifier une forme de DR potentiellement réversible et également associée à une mortalité significativement accrue. Étant donné que les traitements de l’HF actuellement disponibles ne sont pas capables d’augmenter la fonction rénale à des niveaux supranormaux, pour qu’une amélioration de la fonction rénale soit possible, une RD réversible doit être présente au départ (la pathogénie la plus probable étant la RD induite par une HF sévère). Étant donné que les patients souffrant d’IRF étaient probablement plus malades au départ et que l’amélioration de la gravité de la maladie est en grande partie transitoire, il est compréhensible qu’un taux élevé d’azote uréique/de Cr puisse être associé à une RD réversible mais aussi à une détérioration de la survie. Cependant, nous avons également rapporté précédemment que chez les quelques patients qui maintiennent l’IRF à long terme, il peut y avoir une amélioration de la survie associée à l’IRF.13 Bien que spéculative, cette observation soulève la possibilité que les stratégies visant à induire et à maintenir l’IRF pourraient potentiellement conduire à de meilleurs résultats. Des marqueurs, tels que l’azote uréique du sang (BUN/Cr), peuvent permettre l’identification prospective des patients présentant un potentiel d’IRF, facilitant ainsi les essais interventionnels qui peuvent réellement prouver ou réfuter la causalité de ces associations très complexes.

Malgré les résultats prometteurs de la preuve de concept ci-dessus, l’azote uréique du sang (BUN/Cr) est une mesure moins qu’idéale de la manipulation de l’urée rénale et est influencée par des facteurs non rénaux, tels que le régime alimentaire et le catabolisme des protéines23. En outre, les estimations du DFG basées sur la créatinine présentent également des limites importantes secondaires à des facteurs tels que la dépendance de la créatinine sérique à la masse musculaire et à la sécrétion tubulaire24. Récemment, plusieurs nouveaux biomarqueurs rénaux, tels que la lipocaline associée à la gélatinase des neutrophiles (NGAL), la N-acétyl-β-D-glucosaminidase (NAG) et la molécule 1 de lésion rénale (KIM-1), ont démontré une grande spécificité dans la détection des lésions rénales aiguës.25 En outre, à l’heure actuelle, le marqueur de filtration largement disponible, la cystatine C, offre l’avantage d’une influence limitée de la masse maigre et de la sécrétion tubulaire. Il est raisonnable d’émettre l’hypothèse que, compte tenu des signaux forts démontrables à l’aide d’une métrique brute, telle que l’azote uréique sanguin/Cr, les biomarqueurs rénaux susmentionnés peuvent offrir une capacité discriminante supérieure.

Limitations

Il existe plusieurs limitations qui doivent être prises en compte lors de l’interprétation de ces résultats. Premièrement, étant donné la conception rétrospective de l’étude, la causalité est impossible à démontrer et les facteurs de confusion résiduels ne peuvent être exclus. Les médecins n’étaient pas aveugles aux mesures de la fonction rénale et peuvent donc avoir modifié les décisions de traitement en réponse à ces données. De plus, étant donné que les médecins traitants ne disposaient pas d’une méthodologie éprouvée pour détecter et traiter de manière optimale la RD réversible dans cette population, il est fort probable que certains patients atteints de RD réversible aient été réfractaires au traitement qu’ils ont reçu (ou aient reçu un traitement qui n’a entraîné aucune amélioration ou aggravation de la fonction rénale) et n’aient donc pas connu d’IRF. Cette possibilité a pu conduire à une sous-estimation substantielle de l’ampleur de l’association entre BUN/Cr et RD réversible. De plus, des facteurs non neurohormonaux, tels que le régime alimentaire et le catabolisme des protéines, qui influencent la réabsorption de l’urée, ont pu introduire une confusion potentielle non contrôlée. Étant donné la lenteur du temps d’équilibrage et les facteurs non rénaux qui influencent la créatinine sérique, l’évaluation de l’IRF basée sur le DFGe basé sur la créatinine peut également avoir introduit un biais. L’analyse de la fonction rénale après la sortie de l’hôpital comporte un grand nombre de données manquantes, qui ne sont probablement pas aléatoires et, par conséquent, peuvent introduire un biais significatif dans les résultats. En raison des limites susmentionnées, nos résultats doivent être considérés comme générateurs d’hypothèses et servent principalement à initier des recherches supplémentaires.

Conclusions

Dans le cadre d’une HF décompensée, une BUN/Cr élevée identifie les patients susceptibles de subir une IRF, fournissant la preuve de concept que la RD réversible peut être une entité discernable. Cependant, l’amélioration de la fonction rénale observée après le traitement standard de l’HF décompensée semble être largement transitoire et, peut-être en conséquence, la RD dans le cadre d’une BUN/Cr élevée reste fortement associée à une survie aggravée. Des recherches supplémentaires visant à développer une méthodologie pour la détection et le traitement optimaux de ces patients à haut risque sont justifiées dans le but de faciliter des améliorations durables de la fonction rénale et potentiellement des résultats cliniques.

Disclosures

None.

Footnotes

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