Le domaine Homewood a été offert comme cadeau de mariage en 1800 par Charles Carroll de Carrollton, (1737-1832), le plus ancien signataire de la Déclaration d’indépendance encore en vie, à son fils Charles Carroll Jr. Il occupait 140 acres (57 ha) dans le nord de Baltimore et était d’abord connu sous le nom de « Merryman’s Lott ». Carroll avait acheté la parcelle de terrain en 1794. Charles Carroll Jr. a commencé la construction d’une maison de campagne majestueuse et moderne de sa propre conception en 1801 et l’avait en grande partie terminée en 1808. Elle a coûté 40 000 dollars, soit quatre fois la dépense prévue au budget. Pour des raisons à la fois personnelles et politiques, « Homewood » a entraîné une grave rupture des relations entre le père et le fils. En fin de compte, Carroll (Senior) a racheté la maison à son fils en 1824 et a géré le « gaspillage le plus improbable » jusqu’à la mort de son fils l’année suivante. La maison est ensuite passée à Charles Carroll III, (le petit-fils), qui y a vécu jusqu’à ce qu’il hérite de son grand-père le domaine familial rural emblématique, Doughoregan Manor (dans le comté moderne de Howard).
La maison a vu naître John Lee Carroll en 1830, deuxième fils de Charles Carroll, III, qui deviendra gouverneur du Maryland. En 1839, Charles Carroll III vendit Homewood à Samuel Wyman, un marchand de Baltimore, qui y vécut avec sa famille jusqu’en 1865. Pendant le mandat de la famille Wyman, William, le fils de Wyman, a demandé à Richard Upjohn de construire un manoir de style italianisant sur le terrain, appelé « Homewood Villa ». La villa a été démolie par l’université Johns Hopkins en 1954 ; cependant, la guérite du domaine est toujours là et peut être considérée comme un exemple de la conception de la villa. À la mort de Samuel Wyman, la propriété a été divisée entre ses fils. En 1897, Homewood House est devenue la première école Gilman, connue à sa création sous le nom de The Country School for Boys. En 1902, la propriété est réassemblée et donnée à l’université Johns Hopkins.
En 1916, le manoir devient le Faculty Club de l’université. En 1936, Homewood a été transformé en bureaux pour le président et les doyens de l’université. L’université Johns Hopkins gère aujourd’hui le musée Homewood, ouvert au public en 1987, et son architecture de style fédéral, avec ses briques rouges et son marbre blanc, sert d’inspiration à la conception du campus.
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