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Discussion

Selon nos données, un enfant présentant un nystagmus infantile et aucun autre signe ou symptôme neurologique est beaucoup plus susceptible d’avoir une cause sensorielle oculaire du nystagmus qu’une cause neurologique. Cependant, bien qu’elles soient classées en plusieurs grands groupes, les étiologies du nystagmus infantile sont nombreuses et variées (voir tableau 1), ce qui rend le bilan diagnostique difficile. Il est préférable de le décrire aux patients et aux familles comme un processus dans lequel une évaluation logique par étapes sera effectuée. Malgré tous les efforts, environ 4 % des patients auront une cause inconnue de nystagmus infantile, et 10 % supplémentaires seront regroupés comme nystagmus moteur ou idiopathique, un diagnostic d’exclusion qui a néanmoins un bon pronostic pour une vision stable et presque normale.

Nous avons trouvé utile de réfléchir au diagnostic différentiel du nystagmus infantile en le divisant d’abord en 3 grandes catégories : Les causes neurologiques, les causes liées à la vision/aux yeux, et les causes liées aux troubles de l’oculomotricité/des mouvements oculaires. Par souci de concision, nous appelons ces groupes les groupes neurologique, oculaire et moteur. Le premier point de division est basé sur la naissance du patient, ses antécédents familiaux, sa croissance et son développement. S’il n’y a pas d’antécédents familiaux pertinents et s’il y a des signes de problèmes neurologiques, une IRM cérébrale est le premier test à effectuer. S’il n’y a pas d’antécédents familiaux pertinents et qu’il n’y a AUCUN signe neurologique, les résultats d’un examen ophtalmologique pédiatrique complet sont utilisés pour orienter les tests auxiliaires, les tests les plus probables étant demandés en premier. La vision est-elle très faible et accompagnée d’une forte hypermétropie ? Cela correspond le mieux à l’ACL et les tests de génétique moléculaire seront demandés en premier. Y a-t-il des défauts de transillumination de l’iris ? Il est possible d’obtenir un OCT maculaire ou, si l’enfant est trop jeune, d’envisager un test génétique moléculaire pour l’albinisme, en particulier si l’enfant a facilement des bleus ou des saignements, et/ou si la famille utilise les informations pour la planification familiale. L’OCT manuel est particulièrement utile chez les jeunes nourrissons, chez qui il peut être réalisé alors qu’ils sont éveillés (28), ou chez les tout-petits, il peut être réalisé sous anesthésie. La pupille est-elle ectopique ou ovale ? Le test PAX6 doit être envisagé. S’il n’y a pas de résultats évidents pour orienter le test, l’ERG est souvent le meilleur premier test. Ce test peut diviser les causes de manière large entre les dystrophies rétiniennes génétiques et toutes les autres (neurologiques, anatomiques, motrices).

La PEV asymétrique a été rapportée comme étant une caractéristique spécifique de l’albinisme. Ceci est dû à un croisement anormal des fibres du chiasma optique conduisant à un potentiel plus important dans le cortex visuel controlatéral. L’asymétrie entre les potentiels varie selon l’âge et le patient (29). À l’ère moléculaire, nous avons constaté que le PEV est beaucoup plus difficile à interpréter que les autres tests disponibles. Pour cette raison, nous n’avons pas intégré la PEV dans notre algorithme, mais certains praticiens très expérimentés dans son utilisation avec des patients atteints d’albinisme peuvent choisir de l’intégrer dans leur bilan personnel des patients atteints de nystagmus infantile. La figure 9 représente un algorithme possible, qui est une modification d’un organigramme soumis à l’American Academy of Ophthalmology Knights Templar Pediatric Ophthalmology Education Site(www.aao.org).

La première étape est toujours un examen ophtalmologique pédiatrique complet comprenant une réfraction cycloplégique avec une suspicion et l’utilisation des techniques nécessaires pour détecter les erreurs de réfraction très élevées. Une erreur de réfraction très élevée peut à elle seule provoquer un nystagmus (généralement supérieur à une myopie de -15D ou une hypermétropie de +10D) et peut facilement passer inaperçue chez un nourrisson agité sans une rétinoscopie cycloplégique très attentive. Si le réflexe rétinoscopique semble être plano, c’est-à-dire qu’il n’y a pas de mouvement avec le décalage habituel de la distance de travail, il faut utiliser des lentilles fortement positives et fortement négatives (-10, +10, etc.) pour évaluer si l’une d’entre elles fait bouger le réflexe, ce qui signifie une erreur de réfraction extrêmement élevée.

Le nystagmus de tout type et dans toute direction peut être adressé aux ophtalmologistes pédiatriques et aux spécialistes des maladies génétiques de l’œil. Deux patients de notre série présentaient un nystagmus chatoyant, asymétrique et fin, typique du spasmus nutans. Le spasmus nutans est défini comme un nystagmus bénin autolimité de l’enfance, souvent considéré comme lié à l’immaturité neurologique. Ce type de nystagmus peut également être présent dans les cas de tumeurs cérébrales infantiles. Les médecins sont donc très conscients du risque de passer à côté d’une lésion visible à l’IRM. Mais bien que ce type de nystagmus soit typique du spasmus nutans ou, plus grave, des tumeurs du diencéphale ou du chiasma optique, il n’est pas spécifique de ces troubles. Si l’IRM est négative, d’autres examens doivent être explorés. Plusieurs patients de notre série ont eu un délai de plusieurs années entre l’obtention d’une IRM négative et la réalisation d’un bilan ophtalmologique complet. Il est intéressant de noter que les deux patients de notre série ayant reçu un diagnostic initial de spasmus nutans ont tous deux eu un ERG électronégatif avec un diagnostic final de CSNB dû à CACNA1F chez un patient et à TRPM1 chez un autre. Aucun de ces patients ne s’est plaint d’héméralopie et tous deux ont vu leur nystagmus s’atténuer avec le temps, même s’il persistait encore au début de l’adolescence. On sait que le nystagmus se résout chez certains patients atteints de CSNB. Il existe de nombreux rapports dans la littérature sur des nystagmus de type spasmus nutans causés par des dystrophies rétiniennes (30,31), et même un excellent article intitulé « Electroretinography is necessary for spasmas nutans workup » en raison de ces diagnostics (32). Pourtant, de nombreux patients atteints de spasmes nutans n’auront peut-être jamais de bilan complet si leur vision est presque normale et que le nystagmus se résorbe, et comme de nombreux patients atteints de CSNB ont des manifestations très protéiformes de leurs mutations génétiques, il est possible que beaucoup plus de patients atteints de « spasmes nutans » soient atteints de CSNB que nous ne le savons.

Ces cas démontrent qu’une IRM normale ou négative chez un enfant atteint de nystagmus ne devrait jamais être la dernière étape – un bilan ophtalmologique devrait suivre une IRM négative. De même, si un bilan ophtalmologique est effectué et qu’il y a un diagnostic oculaire, s’il y a des changements ou si le diagnostic ne correspond pas au tableau clinique, il faut quand même effectuer une IRM. Nous avons vu un patient présentant un ERG classique à ondes négatives et un nystagmus, ainsi qu’une acuité visuelle compatible avec le CSNB, qui a ensuite commencé à perdre la vue. L’IRM a révélé une tumeur cérébrale de la ligne médiane. Bien que cela soit inhabituel, certains patients présentent deux troubles. L’acuité clinique joue un rôle important dans le bilan de ces patients complexes.

Un examen minutieux à la lampe à fente doit être effectué pour examiner les iris pour la transillumination, qui peut être observée dans l’albinisme, l’aniridie et la maladie PAX6 sans aniridie complète, qui sont tous associés à une hypoplasie fovéale et un nystagmus. La maladie PAX6 peut se présenter avec une aniridie complète ou avec une cataracte, un iris ellipsoïde ou d’autres anomalies iriennes légères (33,34). Les patients atteints du syndrome de Waardenburg peuvent également présenter une transillumination de l’iris et éventuellement une hypoplasie fovéale et un nystagmus ; un patient de notre catégorie de dysplasie fovéale présente le syndrome de Waardenburg avec une mutation MITF et une hypoplasie fovéale. Il existe un rapport dans la littérature d’un patient atteint du syndrome de Waardenburg avec une mutation du MITF et un nystagmus que les auteurs attribuent à une hérédité digénique avec une mutation de l’OCA1 (35), cependant il est plus probable que le syndrome de Waardenburg seul puisse être associé à une hypoplasie fovéale et un nystagmus puisque le MITF est dans la cascade de pigmentation. Des études supplémentaires sur ce sujet sont nécessaires. On a signalé une affection appelée FHONDA, qui est une hypoplasie fovéale sans diminution de la pigmentation (36,37). Nous avons inclus le gène de la FHONDA dans notre panel de gènes de l’albinisme. Les photographies à la lampe à fente prises spécifiquement pour capturer la transillumination de l’iris peuvent démontrer des défauts qui n’étaient pas visibles à la lampe à fente chez un jeune enfant en mouvement. Les nodules de Lisch ou d’autres anomalies de l’iris peuvent donner des indices sur des tumeurs et des syndromes associés au nystagmus, comme la neurofibromatose. Une autre partie importante de l’examen à la lampe à fente consiste à observer le vitré antérieur sous fort grossissement et à évaluer la présence ou l’absence de cellules. La vitrite peut être une affection immunitaire primaire ou peut être secondaire à certaines dégénérescences rétiniennes d’apparition pédiatrique, mais pas toutes (38).

La découverte de FRMD7 comme gène  » moteur  » du nystagmus est fascinante et la fonction de ce gène et de cette protéine devrait ouvrir la voie à une meilleure compréhension des mécanismes à l’origine du nystagmus et des cibles thérapeutiques (39). De même, alors que le syndrome de Down est connu depuis longtemps comme une prédisposition au nystagmus, ce n’est que récemment que les aberrations oculaires ou neurologiques responsables du nystagmus chez les patients atteints de trisomie 21 ont été étudiées et rapportées (40).

Dans notre étude comme dans d’autres études sur le nystagmus infantile, il y a plus de garçons affectés que de filles. Cela représente probablement l’importance des troubles liés à l’X tels que l’albinisme XL, le XL FEVR, le XLRP et le FRMD7.

L’examen du fond est vital et détient souvent la clé du diagnostic. Comme pour l’examen à la lampe à fente, si un enfant n’est pas en mesure de coopérer pleinement, il peut être plus facile d’obtenir une photographie rapide du fond d’œil que d’obtenir un regard complet avec l’ophtalmoscope indirect. La rétine doit être examinée à la recherche de pigments ressemblant à des pics osseux dans la périphérie, comme c’est le cas dans divers types de rétinite pigmentaire (toutefois, ces pigments ne sont généralement pas présents dans la petite enfance, même s’ils se développent avec le temps), de pigments nummulaires ou d’artérioles rétrécies. La macula doit être examinée à la recherche de modifications pigmentaires et la fovéa à la recherche d’un émoussement ou d’une absence, comme dans le cas d’une hypoplasie fovéale. Dans sa forme la plus grave, les vaisseaux peuvent passer directement sur la zone qui devrait être la fovéa. L’OCT a révolutionné notre capacité à diagnostiquer deux causes de nystagmus : l’hypoplasie fovéale et l’œdème maculaire cystoïde (OMC). L’hypoplasie fovéale peut être observée dans plusieurs conditions et est très souvent associée au nystagmus. L’OMC est beaucoup plus rarement une cause de nystagmus, cependant s’il est sévère et d’apparition précoce, comme on le voit dans certains cas de Usher de type 1, ou s’il ne s’agit pas d’un véritable OMC mais des kystes fovéaux observés dans le rétinoschisis juvénile lié à l’X avec une apparition précoce sévère, le nystagmus peut être présent.

Il est clair que les patients avec un examen rétinien anormal devraient avoir un ERG, un OCT ou un test génétique pour les troubles rétiniens. L’autre groupe de patients qui ont besoin de ce bilan, paradoxalement, sont ceux qui ont une rétine d’apparence complètement normale. De nombreux types d’ACL, de lipofuscinose céroïde neuronale, de CSNB, d’achromatopsie et d’autres troubles ne présentent aucun signe rétinien à la fundoscopie au début de la vie.

L’hypoplasie du nerf optique est assez fréquente. On a constaté qu’elle était plus fréquente chez la progéniture de mères très jeunes avec leur première grossesse (41). Si elle est légère et subtile, l’OCT du nerf optique peut être utile pour confirmer la taille du disque et l’épaisseur de la couche de fibres nerveuses rétiniennes. Si elle est suspectée, une IRM cérébrale doit être réalisée pour évaluer l’hypophyse et le septum pellucidum. Si les nerfs sont pâles, il se peut qu’une insulte pré ou périnatale ait provoqué une atrophie optique, ce qui peut être confirmé par une IRM. Cela peut également être associé à une naissance extrêmement prématurée.

Il convient d’effectuer une anamnèse familiale minutieuse, en demandant notamment si des membres de la famille ayant une mauvaise vision ont développé des signes neurologiques, une maladie rénale ou d’autres résultats associés. Les antécédents du patient sont également importants, même s’il est très jeune. La naissance prématurée, en particulier la prématurité extrême de 28 semaines d’âge gestationnel ou moins, peut être associée à des séquelles de rétinopathie du prématuré, à des anomalies de la fovéa et de la macula, et à des séquelles neurologiques. Plusieurs enfants grands prématurés sont dans notre série répartis entre les catégories dysplasie fovéale, neurologique et multifactorielle, ce qui montre à quel point l’étiologie peut être complexe.

Les courbes de croissance pour la taille, le poids et la circonférence de la tête doivent être obtenues auprès du médecin traitant, ainsi que les âges auxquels les enfants ont franchi les étapes du développement. Observez l’enfant marcher dans la pièce, attraper des jouets, s’asseoir sans aide. Toute déviation de ces paramètres neurologiques doit suggérer l’utilité d’une IRM.

Les résultats de l’examen oculaire pédiatrique ainsi que l’historique doivent orienter la prochaine étape du bilan. En cas d’anomalies du nerf optique, une IRM peut être la première étape appropriée. Cependant, les patients atteints d’albinisme et de troubles liés au PAX6 ont souvent des nerfs optiques petits, gris ou anormaux. Afin de leur épargner une IRM inutile, la recherche d’une transillumination de l’iris et d’une hypoplasie fovéale doit être avide. L’OCT portable est maintenant disponible et, bien qu’il soit difficile à obtenir chez un enfant éveillé, il peut être réalisé plus rapidement sous anesthésie qu’une IRM. Une autre option est d’envisager un test génétique pour l’albinisme ou le PAX6 très tôt s’il y a des signes que l’iris et la fovéa ne sont pas normaux, mais que la lampe à fente et l’OCT définitifs ne peuvent être obtenus. Dans ces cas, si deux mutations causant la maladie sont trouvées dans un gène connu de l’albinisme, ou si une mutation est trouvée dans le PAX6, un bilan plus approfondi peut être inutile.

Dans le cas d’un nourrisson présentant un nystagmus, surtout s’il est itinérant avec une très mauvaise vision et aucune autre anomalie oculaire, le diagnostic le plus probable est l’amaurose congénitale de Leber. Un électrorétinogramme non enregistré peut permettre de poser le diagnostic de cette catégorie, mais il ne peut préciser lequel des 19 gènes connus en est la cause. Des essais cliniques réussis de remplacement de gènes par voie sous-rétinienne ont été réalisés pour un type d’ACL, associé au gène RPE65, et les patients présentant des mutations dans ce gène peuvent bénéficier du traitement (42,43,44). En outre, il est possible pour les parents de procéder à une fécondation in vitro (FIV) avec un test génétique préimplantatoire pour leurs futurs enfants s’ils connaissent les mutations de leur enfant atteint. Les tests génétiques pour l’ACL étant désormais standard et disponibles dans le commerce, un diagnostic génétique moléculaire est le plus précis pour ces enfants. En outre, l’ERG chez un enfant éveillé est un défi à la fois pour le parent et l’enfant (et pour la personne qui effectue l’ERG), tandis que la réalisation d’un ERG sous anesthésie comporte des risques d’anesthésie. Si le test génétique ne permet pas de poser un diagnostic, l’algorithme revient à l’ERG, car il peut fournir une surprise, comme un schéma plus évocateur de CSNB ou d’achromatopsie que d’ACL, ce qui peut orienter d’autres tests génétiques. Il y a probablement plus que les 19 gènes connus pour l’ACL puisque certains patients typiques n’ont toujours pas trouvé de mutations ; on peut proposer à ces patients de s’inscrire dans un protocole de recherche conçu pour trouver ces gènes inconnus.

Un autre avantage des tests de génétique moléculaire chez les enfants ayant un diagnostic clinique d’ACL, avant ou après l’ERG, est le pronostic de l’insuffisance rénale. Le syndrome de Senior-Loken, ou néphronophthèse dans le cadre d’une dégénérescence rétinienne, était auparavant une boîte noire sans aucun moyen de savoir quels patients ACL étaient à risque. Nous savons maintenant que des mutations dans les gènes NPHP peuvent provoquer une ACL seule, une ACL avec insuffisance rénale ou une insuffisance rénale avec rétinite pigmentaire à apparition tardive (45,46). L’identification précoce de ces patients permet de les adresser aux prestataires de soins rénaux avant que l’insuffisance rénale ne se produise.

Dans notre série, même lorsque l’IRM était le premier test correct, il s’est parfois avéré ne pas être le premier test le plus utile. Quatre enfants de deux familles non apparentées ont présenté à leur médecin traitant un nystagmus, une démarche ataxique, un retard de développement et un retard de langage. Ces enfants ont subi des examens IRM qui se sont révélés normaux. Plusieurs années plus tard, ils ont été orientés vers une évaluation des maladies oculaires génétiques et un ERG a été réalisé pour l’indication du nystagmus et de l’héméralopie. Les électrorétinogrammes étaient remarquablement anormaux. Ceci, combiné à leurs autres symptômes et signes, a placé le syndrome de Joubert dans le diagnostic différentiel, et le panel de séquençage de l’exome rétinien a révélé 2 mutations dans un gène connu pour causer le syndrome de Joubert dans chaque famille. Après ces diagnostics ERG et de génétique moléculaire, nous avons demandé à faire relire les scanners et un signe de  » dent molaire  » a été remarqué chez un enfant de chaque famille. Ceci est un autre exemple de la raison pour laquelle les enfants atteints de nystagmus infantile méritent une évaluation oculaire pédiatrique complète dès le début de leur vie, avec un bilan complet, même si des signes neurologiques sont également présents.

Une faiblesse de notre étude est que les patients ayant une cause neurologique pour le nystagmus infantile peuvent avoir été manqués parce que ces patients ont été orientés vers des services d’ophtalmologie pédiatrique ou de maladies oculaires génétiques. Il peut y avoir d’autres patients qui se présentent ailleurs avec un nystagmus seul, qui passent une IRM avec une anomalie diagnostique trouvée pour leur nystagmus, et qui ne sont jamais référés. C’est possible et il serait intéressant de voir une étude sur les diagnostics de nystagmus infantile chez les enfants se présentant chez d’autres types de médecins pour faire une comparaison. Il serait cependant nécessaire de n’inclure que les patients ayant un bilan complet. Plus il y a de patients sans bilan complet dans une série, plus le pourcentage de la catégorie « moteur » ou idiopathique est élevé. Par exemple, une étude portant sur 62 patients atteints de nystagmus dans une école pour aveugles en Suède a révélé qu’environ 43 d’entre eux avaient une affection sous-jacente évidente et que sur 19, le seul diagnostic était un « nystagmus congénital » isolé ; après examen, 2 avaient un albinisme, 4 une hypoplasie fovéale apparemment isolée, 3 une achromatopsie, 1 une dystrophie des cônes et 1 une myopie élevée (47). Dans un article de Fu et al. (3), l’acuité visuelle de 214 patients atteints du syndrome du nystagmus infantile a été évaluée. Ils ont conclu que l’acuité visuelle était en corrélation avec l’étiologie sous-jacente du nystagmus, qui, d’après les dossiers, était la suivante : SIN idiopathique dans 84 cas, albinisme dans 71 cas, ONH dans 23 cas, trouble rétinien congénital dans 36 cas (y compris achromatopsie/monochromie des cônes bleus dans 13 cas), ACL dans 8 cas, dégénérescence des cônes ou des bâtonnets dans 9 cas. Une hypoplasie fovéale a été diagnostiquée dans 6 cas. Ainsi, dans une série de taille similaire à la nôtre, le diagnostic le plus fréquent était idiopathique, similaire à notre classification « moteur ». Le nystagmus congénital idiopathique (NCI), équivalent de notre « nystagmus moteur » et du nystagmus infantile idiopathique, peut être hérité en tant que trouble autosomique dominant, récessif ou lié à l’X, mais comme le seul gène connu à ce jour est le FRMD7, il doit encore être un diagnostic d’exclusion pour la plupart des patients (48). Sans un bilan standard, cependant, on ne peut pas être sûr du nombre de patients de cette catégorie qui ont un autre diagnostic plus spécifique.

De nombreux patients de notre série qui ont un diagnostic neurologique sous-jacent ont d’abord été vus par des neurologues, ont été diagnostiqués par IRM, puis ont été orientés vers une évaluation ophtalmologique pédiatrique parce qu’ils comprenaient que le nystagmus pouvait affecter leur vision, ou pouvait être un signe de problèmes de vision en plus de la cause primaire du nystagmus. Malgré ce schéma d’orientation, seuls 2 % des patients de cette série présentaient un nystagmus dû à une cause purement neurologique.