Discussion
Il s’agit de la plus grande étude indépendante visant à comparer l’incidence de la toux avec les IEC établis et l’ARA losartan. Les patients étaient ceux traités dans la pratique générale « de tous les jours ». On pense que les facteurs prédisposant à la toux due aux IEC sont l’âge, le sexe (femmes), les médicaments concomitants, la durée du traitement, le tabagisme, le dysfonctionnement pulmonaire et les infections respiratoires virales. La toux liée aux IEC serait apparue dans les 8 premières semaines de traitement dans 90 % des cas et disparaîtrait généralement dans la semaine suivant l’arrêt du traitement. Il a donc été décidé que les rapports de toux survenant après 7 jours (afin d’exclure les éventuels symptômes » reportés » par le changement immédiat de traitement aux IEC) et dans les 60 jours étaient les plus susceptibles d’inclure des cas dus aux médicaments de l’étude. Lorsque l’analyse a été entreprise pour les premiers rapports survenus entre le 8e et le 60e jour, la toux était significativement plus fréquente avec les trois IEC qu’avec le losartan. Ces données, ainsi que les données de suivi des patients qui ont arrêté le losartan en raison de la toux, suggèrent fortement que la majorité des rapports de toux avec le losartan étaient dus à un effet de » report » d’un traitement antérieur par IEC.
Mille quatre cent dix-huit (9,8 %) de la cohorte losartan avaient une toux due à l’IEC signalée avec l’indication de prescription. Ce chiffre sous-estime la prévalence réelle car les médecins généralistes n’étaient pas spécifiquement invités à signaler l’intolérance aux IEC. Seuls 6,6 % de ces patients ont ensuite présenté une toux sous losartan. La grande majorité des patients (93,4%) avec une toux connue aux IEC n’ont donc pas développé de toux avec le losartan.
Cette étude démontre un problème rencontré dans les études de cohortes d’observation séquentielles où les médicaments d’une classe similaire sont préférentiellement prescrits aux patients qui ont subi des effets indésirables avec des médicaments antérieurs, ce que l’on appelle la « canalisation ». Il est souvent difficile de quantifier la mesure dans laquelle la canalisation affecte les études, mais dans cette étude, nous savons que 86% des patients qui ont arrêté le losartan à cause de la toux et pour lesquels des questionnaires avaient été remplis avaient déjà eu de la toux avec des IEC. La toux de novo s’est produite avec le losartan (13 des cas de toux ayant entraîné l’arrêt du traitement) mais les rapports étaient rares. 43 % des patients qui ont signalé une toux pendant le traitement par le losartan ont arrêté le médicament pour cette raison. Si la toux chez ces patients était due à un effet de » report » d’un traitement antérieur par IEC, les symptômes peuvent avoir fini par disparaître avec l’utilisation continue du losartan. Dans de tels cas, une nouvelle prise du médicament après une période d’élimination devrait être utile.
Le taux de déclaration de la toux avec l’énalapril était beaucoup plus faible que celui du lisinopril et du périndopril, mais il n’y a pas de raison spécifique pour laquelle l’incidence de la toux devrait augmenter avec chaque IEC successif. La reconnaissance généralisée de la toux comme effet secondaire des IEC à la fin des années 1980 peut avoir affecté le taux de déclaration dans les deux études (lisinopril et périndopril) réalisées après cette période. Il peut s’agir d’un exemple de biais publicitaire affectant le taux de déclaration. Il se peut que les patients se voient prescrire de préférence un ancien IEC, puis qu’ils passent à un agent plus récent s’ils développent une toux. Cela peut également expliquer l’augmentation des taux de toux avec les agents plus récents.
Le pic de déclaration de la toux s’est produit à des intervalles de deux semaines et de mois pour les quatre médicaments, ce qui reflète les dates d’entrée dans les dossiers médicaux par les médecins généralistes (date de révision du patient) plutôt que les dates réelles d’apparition des symptômes. Un tel effet peut être encore plus marqué avec les bases de données informatisées des médecins généralistes qui ont une « date par défaut » automatique (date d’entrée) pour faciliter la saisie des détails de la consultation. Les pics de déclaration des symptômes sont susceptibles d’affecter les résultats de l’analyse des phases temporelles pour les périodes d’observation de moins d’un mois. Nous avons comparé les déclarations de toux entre 8 et 60 jours avec les quatre médicaments. Tout biais de déclaration aurait affecté tous les médicaments de manière similaire et n’aurait pas dû influencer la comparaison.
Il s’agit d’une grande étude menée de manière indépendante comparant l’incidence de la toux avec trois IEC établis et l’ARA losartan, utilisés en pratique générale. La majorité des rapports de toux associés au losartan peuvent être expliqués par un effet de » report « . Après avoir minimisé le » report » en excluant les rapports de toux dans les sept premiers jours de traitement, l’incidence de la toux avec le losartan était significativement plus faible qu’avec les IEC pendant les 60 premiers jours de traitement. La majorité des patients qui étaient intolérants aux IEC en raison de leur toux n’ont pas signalé de toux avec le losartan. L’importance du » report » et d’autres facteurs de confusion associés aux études de cohortes observationnelles séquentielles est discutée.