INTRODUCTION
Le syndrome de l’X fragile est la cause la plus fréquente de retard mental héréditaire et est dû à une mutation du gène FMR1 lié au chromosome X. Les hommes atteints du syndrome de l’X fragile présentent presque toujours un retard mental, généralement de l’ordre du modéré, et ont souvent des traits physiques et un comportement caractéristiques. Comme la mutation est liée au chromosome X, les hommes sont plus gravement touchés que les femmes. Ainsi, les femmes affectées ont tendance à présenter un léger retard mental et des caractéristiques physiques associées variables. (Pour un examen des caractéristiques du syndrome de l’X fragile, de l’identification du gène et de son mode de transmission, voir Warren et Sherman (2001)1 et Hagerman et Hagerman (2002)).2
La mutation à l’origine de plus de 98 % des cas de syndrome de l’X fragile est une expansion d’une séquence répétée CGG instable située dans la région 5′ non traduite (UTR) du gène FMR1.3,4 Il existe essentiellement quatre formes alléliques du gène en ce qui concerne la longueur de la répétition. Il existe essentiellement quatre formes alléliques du gène en ce qui concerne la longueur des répétitions. Elles sont désignées comme communes, « zone grise » ou intermédiaire, prémutation et mutation complète. Les tailles de répétition associées à chaque groupe ne sont pas bien définies et, de ce fait, compliquent le conseil génétique. La forme de mutation complète du gène FMR1 comprend plus de 200 répétitions et est anormalement hyperméthylée. Par conséquent, le gène est réduit au silence et aucun ARNm n’est produit. L’absence du produit du gène, la FMRP, une protéine de liaison à l’ARN, est responsable du retard mental.5 Environ 1/4000 hommes ont le syndrome du X fragile et, par déduction, environ 1/8000 femmes présentent des caractéristiques significatives du syndrome (pour une revue, voir Crawford et al. (2001)).6 Les allèles de prémutation sont définis comme de longues pistes répétées non méthylées qui sont transmises de manière instable de parent à enfant. Environ 1/350 femelles et 1/1000 mâles sont porteurs d’allèles de prémutation dans la gamme de 61-200 répétitions. Cependant, cette gamme de répétitions pour les allèles de prémutation est probablement trop étroitement définie, car des allèles instables de 50 à 60 répétitions sont parfois identifiés dans les générations plus anciennes de familles atteintes du syndrome de l’X fragile et sont clairement des allèles de « permutation ». Les allèles situés dans la fourchette intermédiaire (41-60) sont généralement définis uniquement par la taille des répétitions. C’est-à-dire qu’ils ne sont généralement pas associés à une transmission instable connue à une mutation complète et/ou à un parent atteint du syndrome de l’X fragile. L’instabilité peut être ou non caractéristique de l’allèle et dépend de facteurs liés à la structure des répétitions (c’est-à-dire l’interruption des répétitions CGG par une séquence AGG) et de facteurs de trans-action non encore définis.7-9 Ainsi, les définitions de prémutation et d’allèles intermédiaires sont floues. Le plus souvent, une prémutation est cliniquement signalée lorsqu’elle est ≥ 55 répétitions. Globalement, les pistes à nombre de répétitions élevé (41-199) sont portées par environ 4 % des hommes et 8 % des femmes d’ascendance nord-européenne. La prévalence est similaire dans la plupart des autres groupes ethniques/raciaux, bien qu’il y ait une certaine variation entre les populations.10 -11
On pensait que les conséquences cliniques de la répétition CGG élargie dans le gène FMR1 étaient limitées aux personnes présentant la mutation complète (d’où le terme « complet »), à savoir un retard mental manifeste. Cependant, la longue piste répétée CGG non méthylée que l’on trouve chez les porteurs de prémutation a été associée à des phénotypes spécifiques non liés au syndrome du X fragile et non liés aux porteurs de la mutation complète. Une conséquence bien connue chez les femmes porteuses de l’allèle de prémutation est un risque accru d’insuffisance ovarienne prématurée (IOP), définie cliniquement comme l’arrêt des menstruations avant l’âge de 40 ans. Parmi les femmes porteuses de la prémutation, environ 21 % présentent une FOP, contre seulement 1 % dans la population générale, soit un risque relatif de 21.12 En outre, environ 2 % et 14 % des femmes présentant une FOP isolée et une FOP familiale, respectivement, sont porteuses de l’allèle de prémutation. Cette fréquence élevée de porteurs est à comparer à 0,3 % dans la population générale. L’étiologie de l’insuffisance ovarienne et les facteurs de risque associés au gène FMR1 sont en cours d’étude.
Plus récemment, une augmentation significative du risque de trouble neurodégénératif à déclenchement tardif avec syndrome de tremblement/ataxie (FXTAS) a été identifiée chez les hommes porteurs de la prémutation, et chez une plus petite proportion de femmes.13-15 Les principaux symptômes cliniques sont l’ataxie cérébelleuse et le tremblement intentionnel. Les autres symptômes documentés comprennent des déficits cognitifs tels que la perte de mémoire à court terme, des déficits de la fonction exécutive, le déclin cognitif, le parkinsonisme, la neuropathie périphérique, la faiblesse musculaire proximale des membres inférieurs et le dysfonctionnement autonome.14 Les études initiales indiquent une pénétrance du tremblement et de l’ataxie combinés chez les hommes âgés de 50 ans ou plus porteurs de la prémutation d’environ 20 à 40 %.14-17 Dans l’ensemble, ces hommes présentent une augmentation estimée à 13 fois de ces symptômes par rapport aux non porteurs.15 Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour définir avec précision la pénétrance liée à l’âge et les risques relatifs à des fins de conseil génétique.
Le schéma d’héritage unique de cette mutation liée au chromosome X conduit à certaines questions sensibles liées à la connaissance par un individu de son propre statut de porteur ainsi qu’à la connaissance du statut de mutation chez les autres membres de la famille. Le plus souvent, la mutation de l’X fragile ségréguant dans une famille est identifiée par le biais d’un enfant atteint du syndrome de l’X fragile dû à la mutation complète, avec des symptômes tels qu’un retard de développement ou un retard mental. Ainsi, le statut de porteur de prémutation associé à des troubles à déclenchement tardif peut être découvert par inadvertance chez un individu testé dans le cadre d’une étude familiale. Dans le cas de ces troubles à déclenchement tardif, des questions éthiques se posent quant à savoir si un individu donné souhaite ou non connaître son statut de porteur. Au fur et à mesure que les professionnels de la santé prennent conscience des phénotypes associés à la prémutation de l’insuffisance ovarienne prématurée et du FXTAS, davantage de familles sont susceptibles d’être identifiées dans d’autres circonstances.
En général, la mutation de l’X fragile suit les règles traditionnelles de l’héritage lié au X : La moitié de la descendance des mères porteuses recevra la mutation et toutes les filles mais aucun des fils des pères porteurs recevront la mutation. Cependant, le risque d’expansion des répétitions CGG dans un allèle de prémutation en une mutation complète recouvre le schéma de transmission de ce syndrome. L’expansion de la prémutation à la mutation complète au cours de la transmission par une femme porteuse est positivement corrélée à la taille de la répétition de la femme.9 La plus petite taille de répétition permettant l’expansion à une mutation complète en une génération est de 59 répétitions.9 Le risque d’expansion à la mutation complète des hommes porteurs à leurs filles est rare, mais a été rapporté.18 C’est-à-dire que les hommes prémutationnés transmettent la prémutation à leurs filles, généralement avec seulement de petites expansions ou contractions.
La prédiction de la gravité des symptômes du syndrome de l’X fragile est limitée. La gravité tend à ne pas être influencée par le nombre de répétitions au sein d’un allèle de mutation complète, car une fois que l’allèle de mutation complète dépasse 200 répétitions et est méthylé, aucun produit génique n’est fabriqué. Une minorité d’hommes présentant une mutation complète possède des allèles non méthylés ; on parle alors de « mosaïque de méthylation ». Ces allèles peuvent produire de la FMRP, mais à des niveaux inférieurs à ceux des allèles à faible répétition, probablement en raison de l’inefficacité de la traduction.19 En outre, certains mâles présentent une mosaïque d’allèles de pré-mutation et de mutation complète. Les mâles présentant ce type de mosaïque sont moins sévèrement affectés, en moyenne, que ceux qui ne possèdent que des allèles de mutation complète. Toutefois, les degrés de gravité se chevauchent. Chez les femmes porteuses de la mutation complète, le pourcentage de chromosomes X actifs avec l’allèle normal répété par rapport à l’allèle de la mutation complète peut modifier la gravité des symptômes, comme prévu pour toute affection liée au chromosome X. Cependant, il est difficile de prédire la gravité des symptômes. Cependant, il est difficile de prédire la gravité pour un porteur individuel sur la base de ce ratio d’activation. En moyenne, environ un tiers à la moitié des femmes porteuses de la mutation complète est significativement affecté par le syndrome de l’X fragile.
Les études d’ADN sont utilisées pour tester le syndrome de l’X fragile. Les génotypes des individus présentant des symptômes du SXF et des individus à risque de porter la mutation peuvent être déterminés en examinant la taille du segment de répétition trinucléotidique et le statut de méthylation du gène FMR1. Deux approches principales sont utilisées : la réaction en chaîne par polymérase (PCR) et l’analyse par transfert de Southern. L’analyse PCR utilise des amorces flanquantes pour amplifier un fragment d’ADN couvrant la région répétée. Ainsi, la taille des produits PCR indique le nombre approximatif de répétitions présentes dans chaque allèle de l’individu testé. L’efficacité de la réaction PCR est inversement proportionnelle au nombre de répétitions CGG, de sorte que les grandes mutations sont plus difficiles à amplifier et peuvent ne pas donner un produit détectable dans le test PCR. Cet aspect, ainsi que le fait qu’aucune information n’est obtenue sur le statut de méthylation de FMR1, constituent les limites de l’approche PCR. D’un autre côté, l’analyse PCR permet de déterminer avec précision la taille des allèles dans les plages de taille normale, de la « zone grise » et de la prémutation sur de petites quantités d’ADN dans un délai relativement court. De plus, le test n’est pas affecté par l’inactivation asymétrique du chromosome X.
L’analyse de FMR1 par transfert de Southern permet de mesurer grossièrement la taille des segments répétés et d’évaluer précisément le statut de méthylation simultanément. Une enzyme de restriction sensible à la méthylation qui ne parvient pas à cliver les sites méthylés est utilisée pour distinguer les allèles méthylés et non méthylés. L’analyse par transfert de Southern est plus laborieuse que la PCR et nécessite de plus grandes quantités d’ADN génomique. L’analyse par transfert de Southern détecte avec précision les allèles dans toutes les gammes de taille, mais il n’est pas possible d’obtenir une taille précise. En outre, l’inactivation très asymétrique du chromosome X abritant la prémutation peut entraîner l’absence de résolution de l’allèle de prémutation. Les laboratoires devraient disposer des deux méthodes et effectuer les types d’analyse ou la combinaison d’analyses qui sont les plus appropriés dans les circonstances cliniques.
Dans un petit nombre d’individus atteints du SXF, des mécanismes autres que l’expansion trinucléotidique, tels que la délétion ou la mutation ponctuelle, sont responsables du syndrome. Dans ces cas, les études de liaison, la cytogénétique, le séquençage et/ou les tests conçus pour identifier les mutations et les délétions rares peuvent fournir des informations importantes pour les parents.