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I. Le rejet du cœur transplanté : Ce que tout médecin doit savoir.

Comme c’est le cas pour tous les organes solides transplantés, l’allogreffe cardiaque est sujette à un rejet à médiation immunitaire puisque le système immunitaire du receveur reconnaît le cœur du donneur comme un tissu étranger. Il existe deux types génériques de rejet : le rejet cellulaire (le type le plus courant) et le rejet médié par les anticorps.

Le rejet cellulaire survient chez 20 à 40 % des patients au cours des six premiers mois post-transplantation et sporadiquement par la suite. Il s’agit du type de rejet tardif souvent observé accompagnant des niveaux de médicaments immunosuppresseurs volontairement bas ou après des périodes de non-conformité du patient aux régimes médicamenteux, cette dernière situation pouvant être observée en association avec la dépression, souvent chez les patients adolescents.

C’est un processus médié par les cellules T de façon prédominante et il est associé à une infiltration de cellules mononucléaires et à une nécrose des myocytes cardiaques sur la biopsie endomyocardique, qui est le « gold standard » pour le diagnostic du rejet cellulaire. Il peut être associé à un dysfonctionnement du ventricule gauche, soit sous la forme d’une rigidité diastolique, soit d’une insuffisance systolique avec une baisse de la fraction d’éjection du ventricule gauche et le développement consécutif des signes et symptômes typiques de l’insuffisance cardiaque.

Le rejet aigu médié par les anticorps a été reconnu comme une entité réelle ces dernières années. Il est médié par le développement chez le receveur d’anticorps, souvent dirigés contre les antigènes HLA du donneur, et entraîne souvent les mêmes conséquences cliniques que le rejet cellulaire. Il est également associé au développement ultérieur d’une vasculopathie de l’allogreffe cardiaque (VAC).

II. Confirmation du diagnostic : Êtes-vous sûr que votre patient souffre d’un rejet du cœur transplanté ?

Il n’existe pas de critères cliniques infaillibles pour confirmer ce diagnostic. Un patient ayant subi une transplantation cardiaque et présentant des signes et des symptômes d’insuffisance cardiaque doit être considéré comme ayant un rejet aigu jusqu’à preuve du contraire.

A. Antécédents Partie I : Reconnaissance des schémas :

Dans les premières phases du rejet cardiaque, les symptômes peuvent être vagues et non spécifiques, et inclure la fatigue et les malaises ou les nausées. Plus tard, le patient transplanté cardiaque souffrant d’un rejet aigu présentera généralement des symptômes se rapportant et typiques du développement de l’insuffisance cardiaque, notamment une dyspnée à l’effort, une orthopnée, une dyspnée paroxystique nocturne et des œdèmes.

Les symptômes peuvent inclure de manière proéminente un inconfort abdominal dans le quadrant supérieur droit, ceci étant dû à l’étirement de la capsule hépatique consécutive à une pression veineuse centrale élevée. Un patient déclarera souvent qu’il commence à se sentir comme avant sa transplantation.

Le rejet est parfois associé à des arythmies auriculaires et les patients doivent être interrogés sur l’apparition de palpitations ou de vertiges et doivent être admis dans un lit surveillé s’ils sont admis à l’hôpital. Les arythmies ne permettent pas de diagnostiquer un rejet, mais doivent augmenter la suspicion de sa survenue.

Les signes physiques sont généralement ceux compatibles avec une insuffisance cardiaque chez n’importe quel patient (c’est-à-dire râles pulmonaires, veines du cou distendues, foie élargi/tendu, œdème périphérique). L’apparition d’une tension artérielle inférieure à la normale pour le patient (sans cause évidente comme la déshydratation) est un signe particulièrement inquiétant. La tachycardie au repos, généralement comprise entre 90 et 110, est normale pour le cœur transplanté, mais des augmentations marquées par rapport à la ligne de base portent la même signification de mauvais augure que la baisse de la pression artérielle.

B. Historique Partie 2 : Prévalence :

Comme indiqué ci-dessus, le rejet cellulaire aigu survient chez 20 à 40 % des transplantés cardiaques au cours des six premiers mois post-transplantation. Il est un peu plus fréquent chez les femmes et représente environ 12 % des décès au cours de la première année postopératoire. Le rejet cellulaire peut être la conséquence d’un manque d’adhésion aux médicaments, une situation plus fréquente dans la population adolescente.

La prévalence du rejet aigu médié par les anticorps est moins claire, mais elle est beaucoup plus fréquente chez les patients qui étaient « sensibilisés » aux antigènes HLA avant la transplantation. Ces patients comprennent ceux qui ont été exposés à des transfusions, souvent dans le cadre d’une chirurgie cardiaque antérieure, ainsi que les femmes multipares. Il existe certaines preuves qu’elle peut se produire après des événements de sensibilisation post-transplantation, tels que des transfusions ou même des vaccinations.

C. Antécédents Partie 3 : Diagnostics concurrents pouvant mimer un rejet du cœur de la greffe.

D’autres causes d’insuffisance cardiaque doivent être envisagées chez le patient post-transplantation. La présence d’un épanchement péricardique, particulièrement fréquent au début de la période postopératoire, peut entraîner une tamponnade péricardique et la plupart des signes et symptômes mentionnés ci-dessus.

Plus tard après la transplantation, le développement d’une vasculopathie de l’allogreffe peut entraîner une dysfonction systolique ou diastolique du ventricule gauche (VG) et/ou du ventricule droit (VD). En raison de l’état dénervé du cœur, les patients transplantés sont incapables d’éprouver la sensation subjective d’angine de poitrine, de sorte que l’absence de douleur thoracique n’exclut pas ce diagnostic. Occasionnellement, les complications infectieuses, telles que le cytomégalovirus (CMV) et la septicémie bactérienne, peuvent entraîner une inflammation et un dysfonctionnement du myocarde, et constituent un autre élément de diagnostic.

D. Résultats de l’examen physique.

Les résultats de l’examen physique du rejet de l’allogreffe cardiaque sont ceux de l’insuffisance cardiaque. La pression artérielle peut être inférieure à la normale et le pouls supérieur à la normale pour le patient. La fièvre est inhabituelle. Dans les cas graves, il peut y avoir des signes de faible débit cardiaque tels qu’une obturation mentale et des extrémités froides et moites.

E. Quels sont les examens diagnostiques à réaliser ?

Plusieurs examens de laboratoire et une imagerie doivent être envisagés pour aider à confirmer le diagnostic.

Quels examens de laboratoire (le cas échéant) doivent être demandés pour aider à établir le diagnostic ? Comment les résultats doivent-ils être interprétés ?

1a. « Standard d’or »

Le test diagnostique « standard d’or » du rejet d’allogreffe cardiaque est la biopsie endomyocardique. Cette procédure invasive est généralement réalisée dans un laboratoire de cathétérisme cardiaque expérimenté et fait généralement appel à la fluoroscopie et utilise l’approche jugulaire interne droite avec un instrument bioptome spécialisé pour prélever trois ou quatre échantillons de myocarde dans le septum ventriculaire droit.

Cette procédure est tout à fait sûre dans des mains expérimentées et n’est associée qu’à de rares complications. Il existe une échelle de classement pathologique standardisée au niveau international pour la sévérité histologique du rejet cardiaque aigu.

Les spécimens doivent être interprétés par un pathologiste cardiaque expérimenté qui est familier avec l’utilisation de cette échelle de gradation. Si un rejet médié par les anticorps est suspecté, une immunohistochimie et un test sérologique pour l’existence et les titres des anticorps spécifiques du donneur doivent être obtenus.

1b. Alternatives possibles.

Au cours des dernières années, une alternative non invasive possible à la biopsie endomyocardique ayant le potentiel de dépister les patients à faible risque qui ne présentent pas de rejet a été développée. Elle est basée sur un test sanguin (appelé Allomap) dosant les leucocytes du sang périphérique et a une valeur prédictive négative raisonnable. Cependant, il n’a pas été corrélé avec le rejet médié par les anticorps et est aussi coûteux qu’une biopsie. Des modalités plus récentes et encourageantes sont à l’étude, notamment les dosages sanguins de l’ADN circulant du donneur.

Quelles études d’imagerie (le cas échéant) doivent être demandées pour aider à établir le diagnostic ? Comment les résultats doivent-ils être interprétés ?

Il n’y a pas d’études radiographiques qui soient utiles pour établir le diagnostic de rejet cardiaque. L’échocardiogramme transthoracique est le plus utile pour exclure un épanchement péricardique et pour évaluer la fonction systolique, et est généralement le premier test diagnostique effectué.

L’importance de la diminution de la fonction systolique est corrélée à l’urgence de la situation et des chutes de >10% de la fraction d’éjection doivent conduire à la réalisation d’une biopsie endomyocardique en l’absence d’autres causes évidentes, telles que l’ischémie ou la septicémie.

Un électrocardiogramme à 12 dérivations est également important pour évaluer les changements évocateurs d’autres diagnostics, tels que l’ischémie ou l’infarctus. Le rejet peut être associé à une baisse généralisée du voltage de l’ECG en l’absence d’épanchement péricardique, mais il n’y a pas vraiment de signes ECG pathognomiques de rejet par ailleurs. Le rejet s’accompagne occasionnellement d’arythmies auriculaires, surtout dans la période postopératoire précoce, mais ce ne sont pas des indicateurs fiables.

III. Prise en charge.

Le traitement du rejet aigu d’allogreffe cardiaque implique génériquement une augmentation de l’immunosuppression ; l’intensité de l’augmentation employée est choisie en fonction de la gravité clinique ou histologique de l’épisode de rejet. Le rejet cellulaire et le rejet médié par les anticorps sont traités par de fortes doses de corticostéroïdes, généralement 500 à 1 000 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 3 jours. Pour les épisodes légers, en particulier chez les patients à long terme, la reprise de la prednisone orale à 1 mg/kg/jour pendant 3 jours avec une diminution ultérieure peut être employée en toute sécurité.

Un rejet aigu, cellulaire ou médié par des anticorps, associé à tout signe de compromission hémodynamique, impose généralement un traitement supplémentaire au-delà des corticostéroïdes et cette prise en charge doit être employée dans la mesure du possible par des médecins et dans un centre expérimenté dans les soins aux transplantés. L’agent suivant le plus couramment utilisé est la globuline antithymocytaire de lapin (rATG), une préparation d’anticorps polyclonaux qui cible tous les lymphocytes T. Elle est administrée par voie intraveineuse. Elle est administrée en perfusion intraveineuse de 1,5 mg/kg (jusqu’à 125 mg) par jour pendant 3 jours.

Le rejet aigu médié par les anticorps peut être traité avec des corticostéroïdes seuls lorsqu’il est léger. L’ATG est généralement employée, comme ci-dessus, en cas d’instabilité hémodynamique. Par la suite, il est recommandé que le patient subisse une plasmaphérèse pour éliminer les anticorps circulants qui sont les médiateurs du rejet.

La plasmaphérèse nécessite l’insertion d’un cathéter veineux central et un échange de volume de plasma est effectué quotidiennement ou tous les deux jours pour un minimum de cinq traitements. Les patients présentant une instabilité hémodynamique, une dysfonction grave du greffon ou des titres élevés d’anticorps spécifiques du donneur peuvent nécessiter un traitement initial plus intense (c’est-à-dire une plasmaphérèse quotidienne) et une durée de traitement plus longue.

Une cure de plasmaphérèse doit être immédiatement suivie d’une perfusion d’immunoglobuline intraveineuse (IVIG) pour éviter le rebond des taux d’anticorps. Celle-ci est administrée en perfusion de 2 g/kg (ne dépassant pas 140 g), répartie sur 2 jours consécutifs, la première dose étant commencée dans les 4 heures suivant le dernier traitement par plasmaphérèse. Le rituximab (anticorps monoclonal anti-CD20) est parfois administré ultérieurement pour prolonger la diminution de la production d’anticorps.

Les protocoles varient selon les centres de transplantation, mais comprennent généralement les éléments suivants

A. Prise en charge immédiate.

La prise en charge immédiate du rejet aigu doit comporter l’administration de corticostéroïdes à forte dose, comme indiqué ci-dessus. Une évaluation minutieuse du patient peut révéler la nécessité d’un traitement diurétique, voire d’un soutien inotrope dans les cas graves. Dans la plupart des cas, la nécessité d’un soutien inotrope doit impliquer une admission en unité de soins intensifs (USI) avec une surveillance hémodynamique.

B. Examen physique Conseils pour guider la prise en charge.

Les fréquences cardiaques significativement supérieures et la pression artérielle significativement inférieure à la ligne de base habituelle des patients sont des signes de mauvais augure, tout comme les signes d’insuffisance cardiaque et un troisième bruit cardiaque chez un patient présentant un épisode de rejet. La résolution de ces signes est le signe d’un traitement réussi. L’absence d’une telle amélioration clinique ou l’aggravation de l’un de ces résultats suggère l’absence de réponse au traitement.

C. Tests de laboratoire pour surveiller la réponse à la prise en charge et les ajustements de celle-ci.

Il existe peu de tests de laboratoire, voire aucun, pour surveiller le succès du traitement du rejet à part une biopsie endomyocardique de suivi. Une évaluation globale du niveau de stabilité clinique du patient et de l’amélioration de son état hémodynamique (s’ils ont été compromis) est la plus importante.

Une échocardiographie de suivi pour évaluer la récupération de la fonction systolique (si elle a été compromise) est importante ; la fonction peut être altérée de façon permanente, mais s’améliore généralement avec un traitement efficace.

Les signes continus d’instabilité hémodynamique, en particulier le besoin d’inotrope, sont un phénomène de mauvais augure et peuvent nécessiter une assistance circulatoire mécanique et/ou un traitement empirique supplémentaire du rejet. Une biopsie endomyocardique de suivi est généralement recommandée environ deux semaines après le cours de la thérapie de rejet.

D. Prise en charge à long terme.

La prise en charge à long terme après le traitement d’un épisode de rejet aigu chez un transplanté cardiaque implique un suivi attentif des taux de médicaments immunosuppresseurs pour s’assurer qu’ils restent dans les fourchettes thérapeutiques et également une surveillance attentive des complications infectieuses, qui peuvent superviser pendant les périodes d’immunosuppression intensifiée.

Si la fonction systolique reste compromise, alors le traitement standard de la dysfonction systolique doit être employé et des doses de bêta-bloquants et d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) doivent être initiées et titrées selon la tolérance.

E. Pièges et effets secondaires courants de la prise en charge

Les effets secondaires involontaires ou les séquelles les plus courants du traitement du rejet sont le développement d’infections opportunistes et l’apparition de tumeurs malignes. La susceptibilité aux complications infectieuses est systématiquement attendue chez tout patient ayant une immunosuppression chronique ; le niveau de susceptibilité est beaucoup plus élevé pendant les périodes d’immunosuppression intensifiée, comme c’est le cas avec le traitement du rejet. Reconnaître que cette susceptibilité élevée existe pendant la fenêtre de la thérapie de rejet devrait conduire à un seuil bas pour évaluer toute plainte, comme la fièvre ou la toux, qui pourrait signifier une infection grave.

Tous les patients nécessitant une immunosuppression chronique ont une prévalence plus élevée que la moyenne de malignité, le plus souvent les malignités impliquant la peau et le système lymphatique. Il est rare de voir un cancer à la suite d’un seul épisode de rejet, mais les patients qui ont la malchance d’avoir plusieurs épisodes nécessitant une augmentation de l’immunosuppression doivent être surveillés attentivement.

IV. Gestion en cas de comorbidités

L’utilisation de corticostéroïdes à forte dose pour le traitement du rejet chez les patients présentant une intolérance au glucose ou un diabète franc entraîne généralement une détérioration temporaire du contrôle glycémique et les doses de médicaments pour diabétiques doivent souvent être modifiées en conséquence.

Le conseil au patient est extrêmement important dans les cas où l’épisode de rejet est consécutif à la non-adhésion du patient au régime immunosuppresseur. Les patients doivent savoir qu’ils peuvent mourir ou être handicapés à la suite d’un épisode de rejet sévère et que l’observance régulière du traitement est primordiale. A part cela, il est important de souligner la reconnaissance par le patient des signes et symptômes de l’insuffisance cardiaque (qui n’est généralement pas un problème chez les patients qui ont tous eu une insuffisance cardiaque avancée avant la transplantation) et des complications infectieuses possibles.

A. Prophylaxie appropriée et autres mesures pour prévenir la réadmission.

Il est approprié de suivre très attentivement les niveaux de médicaments immunosuppresseurs pendant un certain temps après un épisode de rejet et de ne pas les laisser chuter à des niveaux même proches des plages sous-thérapeutiques.

VI. Quelles sont les données probantes pour les recommandations spécifiques de gestion et de traitement ?

« Les directives de la Société internationale de transplantation cardiaque et pulmonaire pour le soin des transplantés cardiaques. Task force 2 : Immunosuppression and rejection ». J Heart Lung Transplant. vol. 29. 2010. pp. 914-956.

Pham, MX, Teuteberg, JJ, Kfoury, AG. « Profilage de l’expression génétique pour la surveillance du rejet après une transplantation cardiaque ». New Engl J Med. vol. 362. 2010. pp. 1890-1900.

DeVlaminck, I, Valantine, HA, Snyder, TM. « L’ADN libre de cellules circulantes permet un diagnostic non invasif du rejet de la transplantation cardiaque ». Sci Transl Med. vol. 6. 2014. pp. 241-8.