En 1900, Paul Ehrlich a proposé la théorie dite de la « chaîne latérale » de la production d’anticorps. Selon cette théorie, certaines cellules présentent à leur surface différentes « chaînes latérales » (c’est-à-dire des anticorps liés à la membrane) capables de réagir avec différents antigènes. Lorsqu’un antigène est présent, il se lie à une chaîne latérale correspondante. La cellule arrête alors de produire toutes les autres chaînes latérales et commence la synthèse intensive et la sécrétion de la chaîne latérale se liant à l’antigène sous forme d’anticorps soluble. Bien que distincte de la sélection clonale, l’idée d’Ehrlich était une théorie de sélection bien plus précise que les théories instructives qui ont dominé l’immunologie dans les décennies suivantes.
En 1955, l’immunologiste danois Niels Jerne a émis une hypothèse selon laquelle il existe déjà un vaste ensemble d’anticorps solubles dans le sérum avant toute infection. L’entrée d’un antigène dans l’organisme entraîne la sélection d’un seul type d’anticorps pour lui correspondre. Ceci est supposé se produire par certaines cellules phagocytant les complexes immuns et répliquant d’une manière ou d’une autre la structure de l’anticorps pour en produire davantage.
En 1957, David W. Talmage a émis l’hypothèse que les antigènes se lient aux anticorps à la surface des cellules productrices d’anticorps et que « seules sont sélectionnées pour la multiplication les cellules dont le produit synthétisé a une affinité pour l’antigène ». La principale différence avec la théorie d’Ehrlich est que chaque cellule est censée ne synthétiser qu’un seul type d’anticorps. Après la fixation de l’antigène, la cellule prolifère, formant des clones avec des anticorps identiques.
Théorie de la sélection clonale de BurnetEdit
Plus tard en 1957, l’immunologiste australien Frank Macfarlane Burnet a publié un article intitulé « Une modification de la théorie de la production d’anticorps de Jerne en utilisant le concept de sélection clonale » dans le plutôt obscur Australian Journal of Science. Burnet y développe les idées de Talmage et nomme la théorie qui en résulte la « théorie de la sélection clonale ». Il a formalisé davantage cette théorie dans son livre de 1959 intitulé The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity. Il explique la mémoire immunologique comme le clonage de deux types de lymphocytes. Un clone agit immédiatement pour combattre l’infection tandis que l’autre est plus durable, restant dans le système immunitaire pendant une longue période et provoquant une immunité contre cet antigène. Selon l’hypothèse de Burnet, parmi les anticorps se trouvent des molécules qui peuvent probablement correspondre avec plus ou moins de précision à tous, ou presque tous, les déterminants antigéniques présents dans le matériel biologique autres que ceux caractéristiques de l’organisme lui-même. Chaque type de motif est un produit spécifique d’un clone de lymphocytes et c’est l’essence même de l’hypothèse selon laquelle chaque cellule dispose automatiquement à sa surface de sites réactifs représentatifs équivalents à ceux de la globuline qu’elle produit. Lorsqu’un antigène pénètre dans le sang ou les fluides tissulaires, on suppose qu’il se fixe à la surface de tout lymphocyte portant des sites réactifs correspondant à l’un de ses déterminants antigéniques. Ensuite, la cellule est activée et subit une prolifération pour produire une variété de descendants. De cette façon, la prolifération préférentielle de tous les clones dont les sites réactifs correspondent aux déterminants antigéniques des antigènes présents dans l’organisme est initiée. Les descendants sont capables de libérer activement des anticorps solubles et des lymphocytes, soit les mêmes fonctions que les formes parentales.
En 1958, Gustav Nossal et Joshua Lederberg ont montré qu’une cellule B ne produit toujours qu’un seul anticorps, ce qui a constitué la première preuve directe soutenant la théorie de la sélection clonale.