Le syndrome de l’intestin irritable, ou SII, est un trouble à multiples facettes enveloppé par des décennies de débat médical sur sa pathophysiologie perplexe et stigmatisé par des croyances infondées selon lesquelles les symptômes sont entièrement d’origine psychologique. Le SII est le trouble gastro-intestinal le plus fréquemment rencontré par les médecins de premier recours et touche environ un adulte sur cinq en Amérique du Nord. Les patients atteints du SII sont reconnus par 3 sous-types en fonction de leurs symptômes prédominants.
Sous-types de SII
- SII à prédominance de diarrhée (SII-D)
- SII à prédominance de constipation (SII-C)
- SII avec diarrhée/constipation mixte (SII-M)
Le SII interfère avec la vie sociale, la vie familiale et même les études et la carrière des patients. C’est la deuxième cause d’absentéisme des travailleurs. Depuis le milieu des années 1900, des mécanismes conceptuels évolutifs ont été proposés pour expliquer le fonctionnement interne mystérieux du SII. Des preuves de plus en plus nombreuses apportent un soutien croissant à la théorie d’un dérèglement entre l’axe cerveau-intestin ainsi qu’à l’existence d’un « deuxième cerveau » dans les intestins.
L’altération de la fonction intestinale, les douleurs abdominales et les symptômes de sensibilité indicatifs du SII résultent de ce qui semble être une perturbation de l’interaction entre l’intestin, le cerveau et le système nerveux autonome – qui comprend le parasympathique, le sympathique et le système nerveux entérique – ou SNE – désormais reconnu comme le « cerveau inférieur. »
« L’état de nos connaissances sur le système nerveux entérique était, jusqu’à récemment, positivement médiéval », a déclaré le Dr Michael Gershon, professeur et président du département d’anatomie et de biologie cellulaire de l’Université Columbia, « mais récemment, des avancées significatives dans la compréhension de ce cerveau dans l’intestin ont permis de mieux apprécier son importance en médecine clinique, et pas plus que dans le SII. »
Le SNE est constitué d’un vaste réseau de neurones soutenus par la glie. La glie entérique est analogue aux astrocytes du SNC. Les processus gliaux entériques encerclent de grands faisceaux d’axones entériques. L’intestin grêle contient environ 100 millions de cellules nerveuses, soit à peu près autant que la moelle épinière.
Deux plexus neuraux composent l’ENS : un plexus myentérique, plus grand, positionné entre les couches musculaires de la muscularis externa, qui abrite les neurones responsables de la motilité. Un plexus sous-muqueux, plus petit, abrite des cellules sensorielles qui dialoguent avec les neurones du plexus myentérique et contient des cellules nerveuses motrices, qui stimulent la sécrétion luminale.
Les signaux du cerveau vers l’intestin jouent un rôle essentiel dans le maintien d’une fonction digestive optimale, la régulation réflexe du tube digestif et la modulation des états d’humeur.
L’ENS peut réguler le péristaltisme et la sécrétion – indépendamment du système nerveux central.
Si vous coupez la connexion du système nerveux central à l’intestin, la fonction intestinale persiste. L’ENS s’appuie sur un certain nombre de neuropeptides et de petites molécules pour réguler à la fois la motilité et la sécrétion intestinales. Les preuves scientifiques suggèrent fortement que la sérotonine – ou 5HT – est l’une des plus importantes molécules de signalisation impliquées dans le réflexe péristaltique – et que des altérations de la signalisation de la sérotonine peuvent être responsables des symptômes du SII. Quatre-vingt-quinze pour cent de la sérotonine présente dans l’organisme se trouve dans l’intestin.
« J’ai proposé pour la première fois que la sérotonine soit un neurotransmetteur entérique dans les années 1960 », explique le Dr Gershon, « et au début des années 1980, ma suggestion a été confirmée, et des équipes de scientifiques ont déterminé que la sérotonine n’était pas seulement un neurotransmetteur, mais aussi une molécule de signalisation qui déclenche finalement les réflexes péristaltiques et sécrétoires. Aujourd’hui, on sait que l’intestin possède au moins sept récepteurs de sérotonine différents. »
Pour que l’intestin puisse régir son propre comportement et déclencher des réflexes, il doit détecter ce qui se passe dans la lumière de l’intestin. Pour ce faire, il utilise deux détecteurs : les neurones afférents primaires intrinsèques de l’intestin (IPANS) et les cellules entérochromaffines (EC).
« Les IPAN sont activés par le contenu de la lumière, comme la pression, les nutriments ou l’acidité, et ce sont les détecteurs qui mobilisent les neurones qui contrôlent le brassage et la propulsion dans l’intestin grêle », a déclaré le Dr Gershon. La grande concentration de sérotonine dans les cellules EC est située dans les granules basaux de ces cellules car la sérotonine est sécrétée dans la paroi de l’intestin et non dans la lumière.
Les CE libèrent la sérotonine dans l’espace du tissu conjonctif sous-jacent, qui contient les fibres nerveuses qui expriment les récepteurs de la sérotonine et répondent donc à la sérotonine.
Ces récepteurs comprennent les récepteurs 5-HT3 connus pour envoyer des signaux codant pour la douleur, les nausées et d’autres sensations nocives au SNC. Cette libération de sérotonine se produit à la suite d’une stimulation des muqueuses.
La libération de sérotonine et l’activation des interneurones dans l’ENS déclenchent une cascade d’autres neurotransmetteurs, tels que l’acétylcholine et la substance P, qui excitent les réflexes péristaltiques et secrétaires.
« Nous disposons maintenant de nombreuses données confirmant que la sérotonine stimule le réflexe péristaltique lorsqu’elle est appliquée à la surface de la muqueuse et que la sérotonine est libérée lorsque le péristaltisme est initié. Nous savons également que ce réflexe disparaît lorsque les actions muqueuses de la sérotonine sont bloquées », a déclaré le Dr Gershon.
Plus nous en savons sur le rôle de la sérotonine dans le système nerveux entérique, plus nous nous rapprochons de la création d’agents thérapeutiques efficaces capables de manipuler l’action de la sérotonine et de soulager les symptômes.
« Comme la véritable abondance de neurotransmetteurs, tels que la sérotonine, dans l’intestin est finalement devenue apparente, il est devenu possible d’utiliser les actions de ces substances pour percer les secrets du deuxième cerveau et d’utiliser les données pour apporter du réconfort à un intestin troublé », a expliqué le Dr Gershon.
La sérotonine, ou 5HT, est un neurotransmetteur intégral du système nerveux entérique qui a un impact profond sur la fonction intestinale. Les récepteurs de la sérotonine 5HT3 et 5HT4 – médiateurs clés de la motilité, de la sécrétion et même de la sensation de douleur – présentent un intérêt particulier. Après avoir été libérée par les cellules entérochromaffines situées dans la paroi de l’intestin, la sérotonine se dirige vers les récepteurs des terminaisons nerveuses de la paroi intestinale et s’y lie. L’une des clés du fonctionnement normal de l’intestin est la durée pendant laquelle la sérotonine libre reste dans la paroi intestinale après avoir été libérée. Le transporteur de sérotonine ou SERT est une protéine de transport extrêmement importante qui est responsable de la recapture de la sérotonine dans l’espace synaptique. Si la recapture est bloquée, les cellules ne peuvent pas inactiver la sérotonine.
« Mes collègues et moi avons récemment découvert que les patients atteints de SII présentent une diminution significative du transporteur de sérotonine, ou SERT, dans les cellules qui tapissent l’intestin », a déclaré le Dr Gershon. « Cela signifie que certains patients atteints du SII ont un mécanisme SERT inadéquat qui fait que la sérotonine reste plus longtemps, ce qui déclenche des changements intestinaux gênants. »
En plus de l’augmentation des réactions intestinales telles que les crampes et la diarrhée, les récepteurs de la douleur semblent être plus sensibles, de sorte que la moindre distension intestinale après un repas peut provoquer une grande douleur.
« Les récepteurs 5HT3 situés dans le système nerveux entérique qui réside dans la paroi intestinale sont impliqués dans les fonctions motrices et sécrétoires de l’appareil digestif », a déclaré le Dr Lin Chang, professeur associé de médecine à la division des maladies digestives de la David Geffen School of Medicine. « Les récepteurs 5HT3 sont également présents sur les nerfs sensoriels extrinsèques qui sont essentiels pour renvoyer les signaux de l’intestin au cerveau. Ainsi, si l’intestin est exposé à un stimulus douloureux tel qu’un étirement ou des contractions excessives chez des individus normaux, ces nerfs extrinsèques sont stimulés et l’information est envoyée à certaines zones du cerveau qui sont impliquées dans la réponse à la douleur. Dans des conditions normales, ces régions du cerveau sont activées et entraînent l’activation d’autres voies nerveuses et la libération de substances chimiques qui suppriment et diminuent la douleur.
« Mais ce processus ne semble pas se produire normalement chez les personnes atteintes du SII. Cela suggère que les patients atteints du SII ne parviennent pas à utiliser les mécanismes de régulation descendante du système nerveux central en réponse à la douleur viscérale entrante ou anticipée. »
Ces dernières années, la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques capables de réguler les niveaux et l’activité de la sérotonine a rendu le pipeline pour le SII très prometteur. En bloquant ou en stimulant les récepteurs de la sérotonine dans l’intestin, il est possible de traiter les anomalies du transit intestinal chez les personnes atteintes du SII.
Les progrès réalisés dans la compréhension du rôle de la sérotonine dans la motilité et la sensibilité de l’intestin ont conduit à la mise au point d’agonistes 5-HT4 – qui ont une action stimulante sur la motilité et la sécrétion intestinales – et d’antagonistes 5HT3 – qui ont une action inhibitrice sur la motilité et la sécrétion intestinales.
« Les agonistes 5-HT4 sélectifs se sont révélés bénéfiques pour soulager les symptômes du SII avec constipation chez les femmes. Ces types de médicaments stimulent les récepteurs 5-HT4, favorisant le péristaltisme et la sécrétion de chlorure, et améliorant ainsi la fréquence et la consistance des selles, voire les ballonnements », a déclaré le Dr Chang.
Les antagonistes 5-HT3, indiqués pour le SII sont utiles pour les patients dont la plainte principale est la diarrhée. Les antagonistes 5-HT3, bloquent l’action de la sérotonine sur les sites récepteurs correspondants dispersés dans le système nerveux entérique et le système nerveux extrinsèque.
Les recherches ont montré que les antagonistes 5-HT3 non seulement diminuent la fréquence des selles et augmentent leur fermeté dans le SII-D, mais réduisent également la douleur et l’inconfort abdominaux.
« Non seulement vous modifiez la perception de la douleur du patient, explique le Dr Chang, mais vous modifiez également l’action de la motilité de l’intestin. Cela peut être dû en partie aux effets centraux de ces agents dans le cerveau, mais aussi au blocage des récepteurs 5HT3 au sein du système nerveux entérique. »
Il faut souligner que ces médicaments sélectifs des récepteurs de la sérotonine doivent être administrés avec un plan de gestion de l’usage approprié et accompagnés d’une éducation du patient.
L’antagoniste 5HT3, utilisé pour le SII, est conçu spécifiquement pour traiter le SII avec des symptômes de diarrhée et non pour les patients atteints de SII avec constipation. Par conséquent, le prescrire à un patient présentant un SII à prédominance de constipation ne serait pas bénéfique et pourrait même être néfaste.
Présenter aux patients des moyens plus efficaces de traiter le SII et la douleur qui lui est associée reste une priorité. D’après une enquête menée auprès des patients américains, environ 39 % des personnes souffrant du SII jugent leur douleur sévère et plus de 50 % des patients souffrant du SII sont insatisfaits de leurs médicaments. Maintenant, avec l’avènement de nouvelles thérapies spécifiquement conçues pour interagir ou interférer avec l’activité de la sérotonine dans l’intestin, comme les antagonistes 5HT3 et les agonistes 5HT4, la médecine moderne fait des progrès impressionnants pour changer ces statistiques.