À un stade avancé, le cancer métastatique infiltre les ganglions lymphatiques thoraciques ainsi que la paroi de la cavité thoracique, appelée plèvre. Lorsque cela se produit, le cycle normal de sécrétion et d’absorption des liquides est interrompu, ce qui entraîne une accumulation de liquide et une compression du poumon. Le liquide, qui est composé de protéines séreuses, de cellules cancéreuses et de cellules immunitaires lymphoïdes et myéloïdes, est appelé épanchement pleural malin (EPM). L’accumulation de liquide entraîne des symptômes allant de la toux à une dyspnée et une hypoxie potentiellement mortelles, mais c’est à la nature agressive de la tumeur que le patient succombe finalement. Les cancers épithéliaux représentent environ 80 % des patients faisant l’objet d’une intervention et l’espérance de vie varie de 3 à 12 mois . Malgré le fait que l’incidence du PPE aux États-Unis dépasse 150 000 cas par an, et malgré le fait qu’un large éventail d’approches thérapeutiques systémiques et localisées aient été testées, la meilleure pratique actuelle se limite à la palliation par drainage. Nous pensons que les interactions entre les cellules tumorales et immunitaires dans l’espace pleural en font un incubateur favorisant la transition épithéliale-mésenchymateuse (TEM) et l’émergence des cellules néoplasiques résistantes aux médicaments les plus agressifs. Ce commentaire plaide en faveur d’une approche immunothérapeutique intrapleurale pour les patients atteints de MPE. Notre appréciation croissante de l’environnement immunitaire de l’espace pleural et de l’interaction complexe entre les cellules tumorales et immunitaires suggère une approche immunothérapeutique plus rationnelle pour traiter cette affection.
Immunothérapie localisée
Le concept d’activation du système immunitaire dans le cadre d’une malignité thoracique remonte aux années 1970, lorsque des chercheurs ont noté une amélioration de la survie chez les patients présentant un empyème après des résections pour un cancer du poumon , justifiant des essais largement infructueux de Baccilus Calmette-Guérin (BCG) intrapleural et d’autres antigènes bactériens. L’instillation directe des cytokines recombinantes interféron ɣ , interféron α2b et IL-2 a également été testée. L’IL-2 intrapleurale a été bien tolérée dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). De plus, les niveaux d’IL-2 administrés par voie intrapleurale étaient 6000 fois plus élevés que dans le plasma , ce qui indique que l’IL-2 administrée localement (poids de formule = 15,5 kDa) est séquestrée dans l’espace pleural. Il s’agit d’une observation très importante, car on peut s’attendre à ce que d’autres molécules biologiques de grande taille, comme les anticorps, soient concentrées de manière similaire lorsqu’elles sont administrées directement dans la plèvre. Bien que l’IL-2 intrapleural ait éliminé les épanchements chez 28 des 31 patients étudiés, et que des réponses partielles aient été observées avec d’autres modalités cytokiniques, le délai médian de progression allait de quelques jours à quelques mois. Ainsi, l’instillation de cytokines associées à Th1 à haute dose était insuffisante en soi pour surmonter l’environnement immunosuppresseur de l’espace pleural.
Utilisation thérapeutique des cellules T infiltrant la plèvre (PIT)
Un essai clinique récent a décrit l’utilisation de lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) dérivés de MPE et d’ascites malignes en combinaison avec le cisplatine . Les TIL dérivés de l’épanchement ont permis une survie sans progression plus longue et une meilleure qualité de vie que le cisplatine seul. L’association de l’immunothérapie et de la chimiothérapie est quelque peu contre-intuitive car de nombreux agents cytotoxiques inhibent la prolifération cellulaire, un aspect important de l’immunité adaptative. Cependant, il a été démontré que les cellules T régulatrices (Treg) sont plus sensibles à la chimiothérapie combinée à base de platine que les cellules T CD4+ conventionnelles, ce qui pourrait permettre de s’affranchir de la suppression de l’immunité anti-tumorale médiée par les Treg. Les TIL dérivés de l’épanchement présentent plusieurs avantages importants par rapport aux TIL dérivés des tumeurs primaires ou des biopsies de métastases solides : Le rendement en cellules T à partir de l’EPM ou de l’ascite est de plusieurs ordres de grandeur supérieur à celui des biopsies, de sorte que le nombre de passages requis est plus faible et que la durée de culture est plus courte ; les cellules T pleurales de l’épanchement malin (PIT) représentent un échantillon représentatif de toutes les cellules TIL, alors que les cellules TIL dérivées de tumeurs solides présentent une hétérogénéité spatiale et peuvent différer en termes de fonction et de spécificité selon le lieu de la biopsie. En raison de leur abondance, il pourrait être possible d’amorcer les TIL par une exposition ex vivo à court terme à des signaux d’activation, et de les réinstiller sans expansion. Les cellules résultantes ne seraient pas dépendantes des cytokines comme le sont les TIL conventionnelles et ne nécessiteraient pas l’administration de fortes doses d’IL-2 pour leur survie.
Inhibiteurs du point de contrôle immunitaire dans le MPE
La protéinePD-L1 est exprimée sur le mésothéliome malin et d’autres tumeurs malignes et est donc potentiellement ciblable par les anticorps anti-PD-L1. Les cellules T provenant de MPE de NSCLC montrent une expression accrue de PD-1, TIM-3 et CTLA-4, par rapport aux contrôles non-malins , peut-être en raison des niveaux élevés de TGF-β dans l’épanchement, sécrétés par les macrophages M2 associés à la tumeur PD-L1+.
Vers une thérapie d’immunothérapie localisée efficace
Il est de plus en plus clair que les tentatives conventionnelles et immunothérapeutiques ont échoué dans les EPM car l’espace pleural est un environnement séquestré dans lequel les cellules tumorales et les cellules immunitaires interagissent au profit de la tumeur. Dans l’espace pleural, les cytokines et les chimiokines de cicatrisation sont concentrées, et les interactions juxtacrines de la tumeur, des macrophages et des cellules mésothéliales sont favorisées par leur proximité. Le résultat est la perpétuation d’un environnement de cicatrisation dans lequel les effecteurs des cellules T sont supprimés ou tués, et les macrophages sont canalisés vers un programme M2 qui aide à l’angiogenèse et aux métastases, le tout aboutissant à la promotion d’un phénotype tumoral EMT agressif et invasif.
Environnement séquestré
L’espace pleural représente un environnement local séquestré formé par des cellules mésothéliales jointes par des jonctions serrées . Les produits biologiques protéiques tels que l’IL-2 restent très concentrés lorsqu’ils sont administrés par voie intrapleurale, avec des concentrations locales des milliers de fois supérieures à celles du plasma . Le déplacement des protéines du plasma vers la plèvre est également entravé, bien que dans une moindre mesure, et le rapport entre les concentrations de protéines dans l’épanchement pleural et dans le plasma est inversement proportionnel à leur poids moléculaire. Ceci est très pertinent pour l’administration systémique des anticorps thérapeutiques, qui, de manière prévisible, ne passeraient pas facilement dans l’espace pleural, la cavité abdominale ou les espaces interstitiels .
Le sécrétome pleural
Le composant séreux acellulaire du MPE contient un ensemble de cytokines et de chimiokines . La majorité des cytokines sécrétées dans le MPE sont de type Th2 et comprennent l’IL-10 , le VEGF et le TGFβ , favorisant davantage le milieu de cicatrisation au détriment d’une réponse effectrice anti-tumorale. Il est intéressant de noter que la cytokine pléiotrope IL-6 et son composant récepteur soluble sIL-6Rα sont parmi les cytokines les plus abondantes dans les EPM. L’IL-6 est produite par la tumeur mais aussi par les cellules mésothéliales pleurales et les cellules stromales. L’IL-6 et l’IL-10 régulent à la hausse l’expression de PD-L1 dans les cellules tumorales. La transduction du signal de l’IL-6 est médiée par un complexe de récepteurs composé de IL-6Rα (CD126) et IL-6Rβ (CD130). L’IL-6Rβ est exprimé de manière ubiquitaire, mais l’expression de l’IL-6Rα est principalement limitée aux leucocytes et aux hépatocytes. Dans la physiologie normale, l’IL-6 exerce des effets systémiques puissants par trans-signalisation, ce qui se produit lorsque l’IL-6 se lie à l’IL-6Rα soluble et se complexe avec l’IL-6Rβ lié à la membrane. Il a été démontré que la trans-signalisation de l’IL-6 favorise le comportement tumoral agressif et la progression dans les ascites malignes du cancer de l’ovaire et dans les épanchements pleuraux du cancer du sein, et qu’elle favorise la TEM dans le cancer du poumon non à petites cellules, ce qui en fait une cible thérapeutique attrayante. Le tocilizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre l’IL-6Rα, est autorisé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et a été utilisé expérimentalement pour traiter la cachexie et le syndrome de libération de cytokines associés au cancer. L’administration intrapleurale peut avoir des effets profonds sur la polarisation de l’environnement immunitaire pleural avec des effets systémiques minimes.
Interactions juxtacrines
La proximité et la forte concentration de cellules T, de macrophages, de cellules mésothéliales et de tumeur dans l’espace pleural favorisent le contact cellule-cellule et la signalisation juxtacrine. Les exemples incluent la promotion de l’EMT par la liaison de CD90 et EphA4 sur la tumeur à CD11b et Ephrin sur les macrophages, respectivement. De même, PD-L1 et PD-L2 exprimés sur la tumeur et les macrophages pleuraux se lient à PD-1 sur les cellules T, favorisant l’anergie, le développement de cellules T régulatrices induites (iTregs) et l’apoptose. D’autres ligands exprimés sur la tumeur pleurale, comme CEACAM1 qui se lie à TIM-3, peuvent interagir avec les récepteurs de contrôle immunitaire exprimés sur les PIT. Les EPM, qui sont couramment drainés sur le plan thérapeutique, constituent une fenêtre unique sur des interactions qui sont plus difficiles à observer dans d’autres contextes métastatiques.