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Abstract

Le rapport neutrophiles/lymphocyte (NLR) est un nouveau biomarqueur simple de l’inflammation. Il est apparu comme un prédicteur de mauvais pronostic dans le cancer et les maladies cardiovasculaires dans la population générale. Mais on sait peu de choses sur sa valeur pronostique chez les patients sous hémodialyse chronique (HD). Nous avons étudié ici l’association entre le NLR et les marqueurs de risque cardiovasculaire, notamment l’augmentation de la pression pulsée (PP), l’indice de masse du ventricule gauche (LVMI) et l’épaisseur intima-média (IMT), et la mortalité chez les patients HD. Deux cent soixante-huit patients HD ont été recrutés dans cette étude et ont été suivis pendant 36 mois. Le critère d’évaluation principal était la mortalité toutes causes confondues et la mortalité cardiovasculaire. Une régression multivariable de Cox a été utilisée pour calculer les rapports de risque ajustés du NLR sur la survie toutes causes confondues et cardiovasculaire. Nous avons mis en évidence qu’un taux de NLR plus élevé chez les patients HD était un facteur prédictif d’une augmentation du PP, du LVMI et de l’IMT ; les patients HD avec un taux de NLR plus élevé avaient une survie plus faible à la fin de l’étude ; de plus, un taux de NLR élevé était un facteur prédictif indépendant de la mortalité toutes causes confondues et cardiovasculaire après ajustement pour d’autres facteurs de risque. En conclusion, un NLR plus élevé chez les patients HD était associé aux facteurs de risque cardiovasculaire et à la mortalité.

1. Introduction

Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de décès chez les patients atteints de maladie rénale chronique, en particulier chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) et soumis à une hémodialyse chronique (HD). La mortalité par maladie cardiovasculaire (MCV) chez les patients HD est beaucoup plus élevée que dans la population générale, et elle n’est pas encore entièrement expliquée par les facteurs de risque traditionnels de MCV. La micro-inflammation est un facteur important dans la pathogenèse des maladies cardiovasculaires chez les patients HD et peut accélérer la progression de l’athérosclérose.

Le rapport neutrophiles/lymphocytes (NLR) est obtenu en divisant le nombre absolu de neutrophiles par le nombre absolu de lymphocytes. Le NLR est un nouvel indice simple et peu coûteux pour évaluer l’inflammation. Des preuves émergentes ont suggéré que l’augmentation du NLR était un marqueur potentiel de mauvais pronostic dans les tumeurs multiples et les maladies cardiovasculaires dans la population générale. Cho et al. ont démontré l’utilité potentielle du NLR dans la stratification du risque chez les patients atteints de sténose aortique calcifiante sévère. Isaac et al. ont signalé que l’augmentation du NLR était associée à la mortalité chez les patients hospitalisés souffrant de plusieurs maladies chroniques. Erturk et al. ont également démontré qu’une augmentation du NLR était liée à une mortalité cardiovasculaire plus élevée chez les patients atteints d’une maladie artérielle occlusive périphérique, admis pour une ischémie critique des membres ou une claudication intermittente. Récemment, Ahbap et al. ont trouvé une corrélation positive significative entre le NLR et les niveaux de hsCRP chez les patients atteints d’IRT. En 2012, An et al. ont signalé que le NLR était un facteur prédictif important de la mortalité globale et cardiovasculaire chez les patients en dialyse péritonéale. Récemment, Ouellet et al. ont signalé que le NLR était un marqueur prédictif de la survie toutes causes confondues chez les patients hémodialysés. Mais à ce jour, on sait peu de choses sur sa valeur pronostique chez les patients en HD. Dans la présente étude, nous avons examiné l’association entre le NLR et les facteurs de risque cardiovasculaire, notamment la pression pulsée (PP), l’indice de masse du ventricule gauche (LVMI), l’épaisseur intima-média (IMT), la vitesse de l’onde de pouls carotide-fémorale (cfPWV), et la mortalité chez les patients HD.

2. Méthodes

2.1. Sources de données

Un total de 268 patients atteints d’IRT sous hémodialyse chronique (146 hommes, 122 femmes) qui ont été admis au département de purification du sang, Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University, ont été recrutés du 1er janvier 2012 au 31 décembre 2012. Les critères d’inclusion comprenaient les patients atteints d’IRT n’ayant pas de fonction rénale résiduelle et ayant subi un traitement de dialyse régulier pendant au moins 3 mois, mais sans preuve clinique d’insuffisance cardiaque, d’événement coronarien aigu récent, de maladie auto-immune, de cancer et d’infection active et prenant de l’aspirine, des stéroïdes ou des médicaments immunosuppresseurs. Un questionnaire standard a été adopté pour chaque patient afin d’obtenir des informations systématiques sur les facteurs de risque cardiovasculaire classiques, notamment l’hypertension, l’hyperlipidémie, le diabète et les antécédents familiaux de maladies cardiovasculaires. Tous les patients ont été suivis pendant 36 mois. Le critère d’évaluation principal était la mortalité toutes causes confondues et la mortalité cardiovasculaire. Le diagramme de l’étude a été présenté comme dans la figure 1.

Figure 1

Chéma de l’étude.

Les patients atteints d’IRT subissaient une hémodialyse trois fois par semaine avec un dialysat standard bicarbonate (Na+ 138 mmol/L, 35 mmol/L, K+ 2,0 mmol/L, Ca2+ 1,5 mmol/L et Mg2+ 0,5 mmol/L) et des dialyseurs à membrane polysulfone de 1,6 m2. Les patients ont été séparés en deux groupes selon la plaque de l’artère carotide commune, les patients HD avec et sans plaque. L’étude a été réalisée conformément à la déclaration d’Helsinki et approuvée par le comité d’éthique du Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University. Le consentement éclairé écrit a été obtenu de chaque participant.

2.2. Mesures cardiovasculaires

Les mesures des marqueurs de risque cardiovasculaire, notamment la pression pulsée (PP), l’indice de masse du ventricule gauche (LVMI), l’épaisseur intima-média (IMT) et la vitesse de l’onde de pouls carotide-fémorale (cfPWV), ont été effectuées avant la séance de dialyse de milieu de semaine au début de l’étude.

La pression artérielle a été mesurée avec un sphygmomanomètre à mercure après 15 minutes de décubitus. La PP a été calculée comme étant la pression sanguine systolique (SBP) moins la pression sanguine diastolique (DBP).

L’IMVG a été évaluée par échocardiographie. La dimension diastolique finale du ventricule gauche (DDTG), l’épaisseur du septum interventriculaire (IVST) et l’épaisseur de la paroi postérieure du ventricule gauche (LVPWT) ont été mesurées. L’IMVG a été calculé et normalisé par la taille2,7 (IMVG = IMVG/taille2,7) comme précédemment .

L’IMT a été évaluée par échographie de l’artère carotide commune comme décrit précédemment . L’IMT moyenne a été calculée comme la moyenne des trois lectures des artères carotides bilatérales. Les patients HD avec plaque ont été définis comme un épaississement localisé de l’IMT ≥ 1,2 mm qui ne concernait pas uniformément toute la paroi de l’artère carotide.

La rigidité de l’artère carotide commune a été évaluée par la cfPWV. La valeur du cfPWV a été mesurée avec les participants en position couchée en utilisant le système Complior SP (Alam Medical, Vincennes, France) .

2.3. Examens de laboratoire

Les échantillons de sang à jeun des patients en HD ont été prélevés à l’extrémité artérielle de l’accès vasculaire immédiatement avant le début de la séance d’HD en milieu de semaine au départ. Les taux d’albumine (Alb), d’alanine transaminase (ALT), d’aspartate aminotransférase (AST), de triglycérides (TG), de cholestérol total (Tch), de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C), de protéine réactive C à haute sensibilité (hsCRP), de créatinine (Cr), d’azote uréique du sang (BUN), de calcium (Ca) et de phosphore (P) ont été mesurés par des méthodes de laboratoire standard à l’aide d’un auto-analyseur. L’hormone parathyroïdienne intacte (iPTH) sérique a été déterminée par dosage immunoradiométrique.

Les échantillons de sang ont été prélevés dans des vacutainers en plastique utilisant de l’EDTA (1 mg/mL de sang) pour la numération différentielle des globules blancs. Le NLR a été calculé comme le rapport entre les neutrophiles et les lymphocytes à partir de la numération différentielle des globules blancs.

2.4. Analyse statistique

Toutes les données ont été analysées à l’aide d’un progiciel statistique (SPSS pour Windows, version 20.0, SPSS, USA). Les données des variables continues ont été présentées sous forme de moyenne ± écart-type (±SD). La comparaison entre les groupes a été effectuée à l’aide d’un test d’échantillons indépendants. En outre, la corrélation de Spearman a été utilisée pour l’analyse univariée et la régression logistique a été utilisée pour l’analyse multivariée (intervalle de confiance de 95 %). Les variables entrées dans l’analyse multivariée étaient l’âge, le sexe, le diabète sucré, la durée de l’HD, le LDL-C, la hsCRP, le PP, le LVMI et l’IMT (≥1,2 mm, plaque). La valeur seuil de NLR utilisée dans les courbes de survie a été déterminée par une courbe caractéristique d’exploitation du récepteur (ROC). Les courbes de survie ont été estimées par une analyse de Kaplan-Meier et comparées par le test du log rank. Un modèle de régression de Cox a été utilisé pour identifier les facteurs prédictifs de mortalité. Une valeur était considérée comme statistiquement significative.

3. Résultats

3.1. Paramètres démographiques, cliniques, de laboratoire et vasculaires de la population étudiée

Un total de 268 patients HD avec un âge moyen de 48,7 ± 10,9 ans (intervalle 21-78 ans) et une période de dialyse moyenne de mois (intervalle 4-146 mois) ont été recrutés dans cette étude. Les caractéristiques démographiques, cliniques, biochimiques et vasculaires de base des patients ont été décrites comme indiqué dans le tableau 1.

3.2. Caractéristiques des patients HD avec et sans plaque de l’artère carotide commune

Selon l’épaisseur localisée de l’IMT, nous avons constaté qu’environ 44,4% des patients HD avaient une plaque dans l’artère carotide commune. Le niveau moyen de NLR chez tous les patients HD était de 3,36, mais les patients HD avec une plaque avaient un niveau plus élevé de NLR (). Il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes en ce qui concerne les variables suivantes : âge, répartition par sexe, durée de la dialyse, diabète, tabagisme, KT/V, Hb, créatinine sérique, BUN, TG, Tch et LDL-C chez les patients HD avec ou sans plaque. Mais il est intéressant de noter que les patients HD avec plaque avaient également un niveau de hsCRP sérique plus élevé (Tableau 2).

3.3. Corrélation du NLR avec les facteurs de risque cardiovasculaire chez les patients HD

3.4. Niveau de NLR chez les patients HD avec décès cardiovasculaire et décès toutes causes confondues

Dans cette étude, 88 des 268 (32,8%) patients sont décédés de causes globales au cours de la période de 36 mois, et 62 des 88 (70,5%) patients sont décédés de causes cardiovasculaires. Les patients HD décédés de causes cardiovasculaires présentaient un niveau plus élevé de NLR (décès par maladie cardiovasculaire versus survie, versus ; ). Et les patients HD qui sont décédés de causes générales avaient un niveau de NLR plus élevé ( versus ; ) (figures 3(a) et 3(b)).

(a)

(b)

(a)
(b)

Figure 3

NLR level in HD patients with CVD and overall death. (a) Les patients HD qui sont décédés de causes générales avaient un niveau NLR plus élevé. indique une différence significative entre le groupe de décès toutes causes et le groupe de survie () ; (b) Les patients HD qui sont décédés de causes cardiovasculaires avaient un niveau NLR significativement plus élevé. indique une différence significative entre le groupe de décès par MCV et le groupe de survie ().

3.5. Un NLR supérieur ou égal à 3,5 était associé à un taux élevé de décès toutes causes confondues et cardiovasculaires chez les patients HD

4. Discussion

Dans cette étude, nous avons évalué la valeur pronostique du NLR pour les facteurs de risque cardiovasculaire et la mortalité chez les patients HD. Les résultats ont indiqué que le NLR était un prédicteur indépendant d’un PP, d’un IMGV et d’un IMT plus élevés. De manière intéressante, nous avons également constaté que le NLR supérieur ou égal à 3,5 était un facteur prédictif de la mortalité toutes causes confondues et de la mortalité cardiovasculaire chez les patients HD.

Des études antérieures ont illustré la valeur prédictive du NLR comme nouveau marqueur d’inflammation chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires dans la population générale. Chez les patients hypertendus, la valeur NLR a augmenté et a été positivement corrélée à l’hyperhomocystéinémie . Dans la pathogenèse de l’anévrisme de l’aorte ascendante chez les patients hypertendus, le NLR en tant que marqueur de l’inflammation peut jouer un rôle important. Chez les patients présentant une sténose symptomatique de l’artère carotide intermédiaire, la valeur NLR était augmentée et l’augmentation de la valeur NLR était une variable indépendante pour que les plaques de l’artère carotide deviennent symptomatiques. Chez les patients victimes d’un accident vasculaire cérébral ischémique, il a été démontré que le changement dynamique du NLR permet de prédire la transformation hémorragique après une thrombolyse. Chez les patients souffrant d’infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST, le NLR était lié au signe électrocardiographique de reperfusion spontanée. Chez les patients subissant une intervention coronarienne percutanée non urgente, un NLR plus élevé augmentait le risque d’infarctus du myocarde périprocédural. Le NLR était également associé de manière significative à une maladie microvasculaire chez les sujets asymptomatiques. En outre, il a été récemment signalé qu’un taux élevé de NLR était associé à une survie globale plus faible chez les patients non cancéreux. Chez les patients atteints d’une artériopathie oblitérante périphérique, un taux élevé de NLR était lié à une mortalité plus élevée. Chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque avancée, un taux élevé de NLR était associé à une augmentation de la mortalité ou du risque de transplantation cardiaque. Pendant ce temps, Durmus et al. ont trouvé que le NLR était plus élevé chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque et qu’une valeur seuil de 5,1 pour le NLR pouvait prédire la mort chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque.

Cependant, l’association entre le NLR et les maladies cardiovasculaires a été peu étudiée chez les patients atteints d’IRC. Tatar et al. ont trouvé que le NLR basal était un prédicteur indépendant de la mort chez les patients gériatriques avec une maladie rénale chronique de stade 3-5. Kocyigit et al. ont démontré que les patients ayant un NLR élevé avaient un pronostic plus mauvais et une progression significativement plus rapide vers la dialyse par rapport à ceux ayant un NLR faible. Solak et al. ont rapporté que le NLR était indépendamment lié à la dysfonction endothéliale et pouvait prédire les points finaux cardiovasculaires composites indépendamment des facteurs de confusion traditionnels chez les patients atteints d’IRC modérée à sévère. Mais jusqu’à présent, la valeur pronostique du NLR chez les patients hémodialysés était peu connue. Dans la présente étude, nous avons examiné l’association entre le NLR et les facteurs de risque cardiovasculaire et la mortalité chez les patients HD, et nous pensons que l’étude actuelle nous fournira un nouvel éclairage et une nouvelle direction dans ce domaine.

L’inflammation chronique est prévalente chez les patients atteints de maladie rénale chronique et peut contribuer à la morbidité et à la mortalité chez les patients dialysés . L’augmentation de l’inflammation dans l’ESRD contribue à la morbidité cardiovasculaire, une cause majeure de mortalité chez ces patients. Les biomarqueurs ont joué un rôle important dans la prédiction, le diagnostic et le traitement des maladies cardiovasculaires, notamment l’infarctus du myocarde, l’insuffisance cardiaque congestive et l’accident vasculaire cérébral. Le rôle des marqueurs inflammatoires dans les maladies cardiovasculaires a été largement étudié et une relation cohérente entre la protéine C réactive et les maladies cardiovasculaires a été établie par le passé. Le NLR, un nouveau biomarqueur d’évaluation de l’inflammation, est de plus en plus utilisé pour identifier les patients atteints de diverses maladies. Le NLR est un biomarqueur qui intègre deux sous-types de leucocytes représentant deux voies immunitaires inverses et liées. Il est facile à calculer à partir des numérations globulaires différentielles, plus stable pour la mesure que les numérations globulaires individuelles, et moins affecté par les conditions qui pourraient modifier les numérations cellulaires individuelles. L’observation récente et remarquable est que le NLR a une meilleure prédictibilité que la numération leucocytaire totale ou la numération des neutrophiles comme marqueur des maladies cardiovasculaires et qu’il émerge lentement comme un paramètre pronostique indépendant et utile dans les maladies cardiovasculaires. Selon notre étude, une mesure de laboratoire facile et peu coûteuse du NLR pourrait fournir des informations significatives concernant les facteurs de risque cardiovasculaire et la mortalité chez les patients HD.

Les pièges extracellulaires neutrophiles (NET), découverts pour la première fois en 2004 par Brinkmann et al, sont formés et libérés par les neutrophiles activés au cours du processus de NETosis dans lequel le matériel nucléaire est libéré dans l’espace extracellulaire, y compris l’ADN, les histones citrullinées et les enzymes du granule neutrophile . Cette découverte jette une nouvelle lumière sur le rôle des neutrophiles dans la réponse immunitaire non spécifique de l’organisme. Bien que l’effet bénéfique des TNE dans la lutte contre les agents pathogènes ait été confirmé dans de nombreux résultats cliniques, d’autres preuves ont été apportées que les TNE peuvent favoriser les réactions inflammatoires et causer des dommages aux tissus . En outre, il a été démontré que l’ADN libre de cellules en circulation, un agent de formation des TNE, favorise l’inflammation et permet de prédire la mortalité chez les patients atteints de HD. Parallèlement, Qin et al. ont signalé que les marqueurs de NETosis, notamment l’élastase neutrophile et la protéinase 3, étaient positivement corrélés au nombre absolu de neutrophiles chez les patients atteints de diabète de type 1. Tous ces résultats suggèrent que la formation de TNE peut être l’un des mécanismes possibles par lesquels une augmentation du NLR est liée à une mortalité plus élevée. Malheureusement, il existe peu de recherches sur la relation entre les NET et le NLR chez les patients HD.

Certaines limites de cette étude doivent être reconnues. Tout d’abord, dans notre étude, les patients ont été sélectionnés uniquement dans le centre de dialyse de notre hôpital et non dans la population générale ; il se peut donc que cela ne soit pas un reflet exact de la population générale. Deuxièmement, nous n’avons mesuré le NLR qu’une seule fois alors que des mesures en série auraient été plus informatives. Troisièmement, nous avons seulement étudié l’effet de la valeur NLR sur les facteurs de risque cardiovasculaire et la mortalité chez les patients HD. Mais nous n’avons pas encore comparé le rôle prédictif du NLR avec d’autres marqueurs inflammatoires simples, tels que la numération leucocytaire totale et le rapport plaquettes/lymphocytes ; nous n’avons donc pas pu conclure quel était le meilleur biomarqueur pour prédire les facteurs de risque cardiovasculaire et la mortalité chez les patients HD. En attendant, bien que nous ayons constaté qu’une augmentation du NLR était liée à une mortalité plus élevée chez les patients HD, son mécanisme moléculaire possible n’était toujours pas clair.

5. Conclusions

Cette étude a démontré qu’une valeur NLR élevée était associée au risque accru de maladie cardiovasculaire. Un NLR supérieur ou égal à 3,5 prédisait le décès toutes causes confondues et le décès cardiovasculaire chez les patients HD. Ainsi, le NLR, qui est facile d’accès et peu coûteux, pourrait être un nouveau biomarqueur pour évaluer l’inflammation et identifier le risque élevé de maladie cardiovasculaire et de décès chez les patients HD. Cependant, de nombreux problèmes doivent encore être étudiés, tels que le mécanisme de l’effet d’une valeur NLR élevée sur les maladies cardiovasculaires et la mort chez les patients HD et l’effet d’une valeur NLR élevée sur le type spécifique de maladies cardiovasculaires, afin que nous trouvions enfin un biomarqueur pronostique bon marché, fiable et indépendant des maladies cardiovasculaires et de la mort chez les patients HD.

Intérêts concurrents

Les auteurs déclarent ne pas avoir d’intérêts concurrents.

Reconnaissance

Ce travail a été soutenu par la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (81670673), la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (81200543) et la Fondation des sciences naturelles de Beijing (7142057).