Du Maine à la Géorgie, le système montagneux des Appalaches était autrefois presque entièrement couvert de forêts. Aujourd’hui, certaines des meilleures et des plus vastes forêts de feuillus du monde fleurissent encore dans les Appalaches et les régions limitrophes, notamment dans le sud des Appalaches. Au nord se trouvent les conifères (l’épicéa rouge et le sapin baumier, qui poussent aux plus hautes altitudes et distinguent les forêts du Canada et du Maine) et les feuillus du nord (érable à sucre, buckeye, hêtre, frêne, bouleau et chêne rouge et blanc). Plus au sud, on trouve le caryer, le peuplier, le noyer, le sycomore et, à une époque, les châtaignes, importantes et abondantes avant d’être détruites par le mildiou. Tous ces arbres, ainsi que d’autres des 140 espèces d’arbres des Appalaches, se trouvent dans la région des montagnes du sud. Les hautes altitudes abritent des représentants de la forêt canadienne, tandis que les pentes occidentales des Great Smokies, avec leurs pluies abondantes, produisent des arbres qui ont atteint des hauteurs et des diamètres records. Parmi ceux-ci figurent le tulipier (peuplier jaune), le buckeye, la pruche orientale (canadienne) et le chêne châtaignier.
Le système interdépendant de croissance végétale méridionale connu sous le nom de « forêt appalachienne » est très complexe. Il forme l’une des grandes provinces florales de la Terre. Il y a les arbres qui portent une floraison luxuriante, comme l’amélanchier, le redbud, l’aubépine, le tulipier, le cornouiller, le robinier, l’aulne et bien d’autres. Parmi les nombreux arbustes aux fleurs particulièrement voyantes, on trouve le rhododendron, l’azalée et le laurier des montagnes. Certains sommets des Appalaches méridionales sont appelés » balds de bruyère « , c’est-à-dire des prairies ou des pâturages ouverts entrecoupés d’épaisses pousses de bruyère. Le Roan Mountain, dans les Unakas de Caroline du Nord et du Tennessee, est l’un des plus vastes de ces sommets, avec quelque 1 200 acres de jardins naturels où s’étalent des rhododendrons aux roses vifs, roses et violets, sur son pinacle élevé et sur ses pentes. On estime que, sur les quelque 2 000 espèces de la flore appalachienne, peut-être 200 sont indigènes et entièrement confinées aux Appalaches du Sud. Des fougères, des mousses et des champignons de nombreuses espèces font également partie de la vie végétale complexe des Appalaches.
Les bisons, les wapitis et les loups, autrefois communs dans les Appalaches, ont disparu depuis longtemps, bien que les wapitis soient par la suite revenus dans les montagnes du nord ; on trouve encore des caribous et des élans dans les coins les plus septentrionaux de la région. Dans les autres régions, on trouve l’ours noir, le cerf de Virginie, le sanglier, le renard, le raton laveur, le castor et de nombreux autres petits animaux. Toutes les régions des Appalaches, de la Gaspésie à la Géorgie, abritent une abondante avifaune. Dans les seules Great Smoky Mountains, on a recensé quelque 200 variétés de gibier à plumes et d’oiseaux chanteurs.