Pharmacologie : Pharmacodynamie : La substance active, le latanoprost, analogue de la prostaglandine F2α, est un agoniste sélectif des récepteurs FP des prostanoïdes qui réduit la PIO en augmentant l’écoulement de l’humeur aqueuse, principalement par la voie uvéosclérale et également par le réseau trabéculaire. La réduction de la pression intraoculaire chez l’homme commence environ trois à quatre heures après l’administration et l’effet maximal est atteint après huit à douze heures. La réduction de la pression est maintenue pendant au moins 24 heures.
Les essais cliniques ont montré que le latanoprost n’a pas d’effet significatif sur la production d’humeur aqueuse. Il n’a pas été constaté que le latanoprost avait un effet sur la barrière hémato-aqueuse.
Le latanoprost n’a pas induit de fuite de fluorescéine dans le segment postérieur d’yeux humains pseudophakes au cours d’un traitement à court terme.
Il n’a pas été constaté que le latanoprost, aux doses cliniques, avait des effets pharmacologiques significatifs sur le système cardiovasculaire ou respiratoire.
Population pédiatrique : L’efficacité du latanoprost chez les patients pédiatriques âgés de ≤18 ans a été démontrée dans une étude clinique à double insu de 12 semaines comparant le latanoprost au timolol chez 107 patients ayant reçu un diagnostic d’hypertension oculaire et de glaucome pédiatrique. Les nouveau-nés devaient avoir au moins 36 semaines d’âge gestationnel. Les patients ont reçu soit du latanoprost 0,005% une fois par jour, soit du timolol 0,5% (ou éventuellement 0,25% pour les sujets âgés de moins de 3 ans) deux fois par jour. Le critère principal d’efficacité était la réduction moyenne de la PIO par rapport aux valeurs de base à la semaine 12 de l’étude. Les réductions moyennes de la PIO dans les groupes latanoprost et timolol étaient similaires. Dans tous les groupes d’âge étudiés (0 à <3 ans, 3 à <12 ans et 12 à 18 ans), la réduction moyenne de la PIO à la semaine 12 dans le groupe latanoprost était similaire à celle du groupe timolol. Néanmoins, les données d’efficacité dans le groupe d’âge de 0 à <3 ans étaient basées sur seulement 13 patients pour le latanoprost et aucune efficacité pertinente n’a été démontrée par les 4 patients représentant le groupe d’âge de 0 à <1 an dans l’étude clinique pédiatrique. Aucune donnée n’est disponible pour les prématurés (âge gestationnel inférieur à 36 semaines).
Les réductions de la PIO chez les sujets du sous-groupe des glaucomes primaires congénitaux/infantiles (GPC) étaient similaires entre le groupe latanoprost et le groupe timolol. Le sous-groupe non PCG (par exemple glaucome juvénile à angle ouvert, glaucome aphaque) a montré des résultats similaires à ceux du sous-groupe PCG.
L’effet sur la PIO a été observé après la première semaine de traitement et s’est maintenu tout au long de la période de 12 semaines d’étude, comme chez les adultes (voir tableau 1).
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Pharmacocinétique : Absorption : Le latanoprost est absorbé par la cornée où le promédicament ester isopropylique est hydrolysé en forme acide pour devenir biologiquement actif. Les études chez l’homme indiquent que la concentration maximale dans l’humeur aqueuse est atteinte environ deux heures après l’administration topique.
Distribution : Le volume de distribution chez l’homme est de 0,16 ± 0,02 L/kg. L’acide du latanoprost peut être mesuré dans l’humeur aqueuse pendant les quatre premières heures, et dans le plasma seulement pendant la première heure après l’administration locale.
Métabolisme : Le latanoprost, un promédicament d’ester isopropylique, est hydrolysé par les estérases de la cornée en acide biologiquement actif. L’acide actif du latanoprost atteignant la circulation systémique est principalement métabolisé par le foie en métabolites 1,2-dinor et 1,2,3,4-tétranor via la β-oxydation des acides gras.
Excrétion : L’élimination de l’acide du latanoprost du plasma humain est rapide (t½ =17 min) après administration intraveineuse et topique. La clairance systémique est d’environ 7 ml/min/kg. Après une β-oxydation hépatique, les métabolites sont principalement éliminés par les reins. Environ 88 % et 98 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines après une administration topique et intraveineuse, respectivement.
Population pédiatrique : Une étude pharmacocinétique ouverte des concentrations plasmatiques d’acide latanoprost a été entreprise chez 22 adultes et 25 patients pédiatriques (de la naissance à <18 ans) souffrant d’hypertension oculaire et de glaucome. Tous les groupes d’âge ont été traités avec du latanoprost 0,005%, à raison d’une goutte par jour dans chaque œil pendant un minimum de 2 semaines. L’exposition systémique à l’acide latanoprost était environ 2 fois plus élevée chez les enfants de 3 à <12 ans et 6 fois plus élevée chez les enfants <3 ans par rapport aux adultes, mais une large marge de sécurité pour les effets indésirables systémiques a été maintenue (voir rubrique Surdosage). Le temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale était de 5 minutes après la dose dans tous les groupes d’âge. La demi-vie médiane d’élimination plasmatique était courte (<20 minutes), similaire pour les patients pédiatriques et adultes, et n’a entraîné aucune accumulation d’acide latanoprost dans la circulation systémique dans des conditions d’équilibre.
Toxicologie : Données de sécurité précliniques : Effets systémiques/oculaires : La toxicité oculaire ainsi que la toxicité systémique du latanoprost ont été étudiées chez plusieurs espèces animales. En général, le latanoprost est bien toléré avec une marge de sécurité entre la dose oculaire clinique et la toxicité systémique d’au moins 1000 fois. Il a été démontré que de fortes doses de latanoprost, environ 100 fois la dose clinique/kg de poids corporel, administrées par voie intraveineuse à des singes non anesthésiés, augmentent la fréquence respiratoire, reflétant probablement une bronchoconstriction de courte durée. Chez les singes, le latanoprost a été perfusé par voie intraveineuse à des doses allant jusqu’à 500 mcg/kg sans effets majeurs sur le système cardiovasculaire. Dans les études animales, le latanoprost ne s’est pas révélé avoir des propriétés sensibilisantes.
Dans l’oeil, aucun effet toxique n’a été détecté avec des doses allant jusqu’à 100 microgrammes/oeil/jour chez le lapin ou le singe (la dose clinique est d’environ 1,5 microgramme/oeil/jour). Le latanoprost n’a aucun effet ou des effets négligeables sur la circulation sanguine intraoculaire lorsqu’il est utilisé à la dose clinique et étudié chez le singe.
Dans les études de toxicité oculaire chronique, il a également été montré que l’administration de latanoprost 6 microgrammes/oeil/jour induit une augmentation de la fissure palpébrale. Cet effet est réversible et se produit à des doses supérieures à la dose clinique. Cet effet n’a pas été observé chez l’homme.
Carcinogenèse : Les études de cancérogénicité chez la souris et le rat ont été négatives.
Mutagenèse : Le latanoprost s’est révélé négatif dans les tests de mutation inverse chez les bactéries, de mutation génique dans les lymphomes de souris et dans le test du micronoyau de souris. Des aberrations chromosomiques ont été observées in vitro avec des lymphocytes humains. Des effets similaires ont été observés avec la prostaglandine F2α, une prostaglandine naturelle, et indiquent qu’il s’agit d’un effet de classe.
Des études supplémentaires de mutagénicité sur la synthèse d’ADN non programmée in vitro/in vivo chez le rat ont été négatives et indiquent que le latanoprost n’a pas de pouvoir mutagène.
Impact sur la fertilité : Le latanoprost n’a pas eu d’effet sur la fertilité masculine ou féminine dans les études animales. Dans l’étude d’embryotoxicité chez le rat, aucune embryotoxicité n’a été observée aux doses intraveineuses (5, 50 et 250 microgrammes/kg/jour) de latanoprost. Cependant, le latanoprost a induit des effets embryolétaux chez le lapin à des doses de 5 microgrammes/kg/jour et plus. Il a été démontré que le latanoprost provoque une toxicité embryofœtale chez le lapin caractérisée par une augmentation des incidences de résorption tardive et d’avortement et une réduction du poids des fœtus lorsqu’il est administré par voie intraveineuse à des doses environ 100 fois supérieures à la dose humaine.
Tératogenèse : Aucun potentiel tératogène n’a été détecté.