Free Press

Abstract

A neutrofil-limfocita arány (NLR) a gyulladás új, egyszerű biomarkere. A rák és a szív- és érrendszeri betegségek rossz prognózisának előrejelzőjeként jelent meg az általános populációban. Keveset tudtunk azonban prognosztikai értékéről krónikus hemodializált (HD) betegek esetében. Itt megvizsgáltuk az NLR és a kardiovaszkuláris kockázati markerek, köztük a megnövekedett pulzusnyomás (PP), a bal kamrai tömegindex (LVMI) és az intima-media vastagság (IMT), valamint a halálozás közötti összefüggést HD-betegeknél. Kétszázhatvannyolc HD-beteget vontak be ebbe a vizsgálatba, és 36 hónapig követték őket. Az elsődleges végpont a teljes halálozás és a kardiovaszkuláris mortalitás volt. Többváltozós Cox-regressziót alkalmaztak az NLR korrigált kockázati arányainak kiszámításához a teljes és a kardiovaszkuláris túlélésre vonatkozóan. Kimutattuk, hogy a HD-betegek magasabb NLR-értéke a megnövekedett PP, LVMI és IMT előrejelzője volt; a magasabb NLR-értékkel rendelkező HD-betegeknél a vizsgálat végén alacsonyabb volt a túlélés; továbbá a magas NLR-érték független előrejelzője volt a teljes és a kardiovaszkuláris halálozásnak, ha más kockázati tényezőkkel korrigálták. Összefoglalva, a HD-betegek magasabb NLR-értéke összefüggésbe hozható a kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel és a mortalitással.

1. Bevezetés

A szív- és érrendszeri betegségek a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek, különösen a krónikus hemodialízisben (HD) részesülő végstádiumú vesebetegek (ESRD) halálozásának fő okai. A szív- és érrendszeri betegségek (CVD) halálozása a HD betegeknél sokkal magasabb, mint az általános populációban, és ez még nem magyarázható teljes mértékben a CVD hagyományos kockázati tényezőivel . A mikroinflammáció fontos tényező a CVD patogenezisében HD-betegeknél, és tovább gyorsíthatja az ateroszklerózis progresszióját .

A neutrofil-limfocita arányt (NLR) az abszolút neutrofil és abszolút limfocita szám osztásával kapjuk. Az NLR egy újszerű, egyszerű és olcsó index a gyulladás értékelésére . Az újonnan felmerülő bizonyítékok azt sugallják, hogy a megnövekedett NLR a rossz prognózis potenciális markere többféle tumorban és szív- és érrendszeri betegségben az általános populációban. Cho és munkatársai kimutatták az NLR potenciális hasznosságát a súlyos meszes aorta-szűkületben szenvedő betegek kockázati rétegzésében. Isaac és munkatársai arról számoltak be, hogy a megnövekedett NLR összefüggésbe hozható a halálozással a több krónikus betegségben szenvedő fekvőbetegek körében. Erturk és munkatársai azt is kimutatták, hogy a megnövekedett NLR összefüggött a magasabb kardiovaszkuláris halálozással perifériás artériás oklúziós betegségben szenvedő betegeknél, akiket kritikus végtagi iszkémiával vagy időszakos sántítással vettek fel. Nemrégiben Ahbap és munkatársai az NLR és a hsCRP-szint szignifikáns pozitív korrelációját találták ESRD-betegeknél. 2012-ben An és munkatársai arról számoltak be, hogy az NLR erős előrejelzője volt a peritoneális dializált betegek általános és kardiovaszkuláris mortalitásának. Nemrégiben Ouellet és munkatársai az NLR-ről mint a teljes túlélés prediktív markeréről számoltak be az incidens hemodializált betegeknél. Eddig azonban keveset tudtak a HD-betegek prognosztikai értékéről. Jelen tanulmányban az NLR és a kardiovaszkuláris kockázati tényezők, köztük a pulzusnyomás (PP), a bal kamrai tömegindex (LVMI), az intima-media vastagság (IMT), a carotis-femorális pulzushullámsebesség (cfPWV) és a mortalitás közötti összefüggést vizsgáltuk HD-betegeknél.

2. Módszerek

2.1. Az NLR és a kardiovaszkuláris kockázati tényezők közötti összefüggés. Adatforrások

A 2012. január 1. és 2012. december 31. között összesen 268 krónikus hemodialízisben részesülő ESRD-beteget (146 férfi, 122 nő) toboroztak, akiket a Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University vértisztító osztályára vettek fel. A felvételi kritériumok közé olyan ESRD betegek tartoztak, akiknek nem volt maradék vesefunkciójuk, és legalább 3 hónapig rendszeres dialíziskezelésben részesültek, de nem volt klinikai bizonyítékuk szívelégtelenségre, közelmúltbeli akut koronáriaeseményre, autoimmun betegségre, rákra és aktív fertőzésre, és nem szedtek aszpirint, szteroidot vagy immunszuppresszív gyógyszereket. Minden betegtől szabványos kérdőívet fogadtak el a hagyományos kardiovaszkuláris kockázati tényezőkre, többek között a magas vérnyomásra, a hiperlipidémiára, a cukorbetegségre és a családban előforduló kardiovaszkuláris betegségekre vonatkozó rendszeres információgyűjtés céljából. Minden beteget 36 hónapig követtek. Az elsődleges végpont a teljes halálozás és a kardiovaszkuláris mortalitás volt. A vizsgálat folyamatábráját az 1. ábra mutatja.

1. ábra

A vizsgálat folyamatábrája.

Az ESRD-betegek hetente háromszor hemodialízisben részesültek standard bikarbonátos dializátokkal (Na+ 138 mmol/l, 35 mmol/l, K+ 2,0 mmol/l, Ca2+ 1,5 mmol/l és Mg2+ 0,5 mmol/l) és 1,6 m2-es poliszulfon membrán dializátorokkal. A betegeket a közös nyaki verőér plakkok alapján két csoportra osztottuk, HD betegek plakkokkal és plakkok nélkül. A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozatnak megfelelően végezték, és a Fővárosi Orvosi Egyetem Pekingi Chao-Yang Kórházának etikai bizottsága hagyta jóvá. Minden résztvevőtől írásbeli beleegyező nyilatkozatot kaptunk.

2.2. Kardiovaszkuláris mérések

A szív- és érrendszeri kockázati markerek mérését, beleértve a pulzusnyomást (PP), a bal kamrai tömegindexet (LVMI), az intima-media vastagságot (IMT) és a karotisz-femorális pulzushullámsebességet (cfPWV), a hét közepén végzett dialízis előtt végeztük el a kiindulási szakaszban.

A vérnyomást higanyos vérnyomásmérővel mérték 15 perc fekvés után. A PP-t a szisztolés vérnyomás (SBP) mínusz a diasztolés vérnyomás (DBP) értékeként számították ki.

A LVMI-t echokardiográfiával értékelték. Megmérték a bal kamrai végdiasztolés dimenziót (LVDD), az interventrikuláris septum vastagságát (IVST) és a bal kamra hátsó falának vastagságát (LVPWT). Az LVMI-t a korábban leírtak szerint számították ki és normalizálták a magassággal2,7 (LVMI = LVM/magasság2,7) .

Az IMT-t a közös karotisz artéria ultrahangvizsgálattal értékelték a korábban leírtak szerint . Az átlagos IMT-t a kétoldali nyaki verőerek három leolvasásának átlagaként számították ki. A plakkos HD betegeket az IMT ≥ 1,2 mm-es lokális megvastagodásaként definiáltuk, amely nem érintette egyenletesen a nyaki verőér teljes falát.

A közös nyaki verőér merevségét cfPWV-vel értékeltük. A cfPWV-értéket a Complior SP System (Alam Medical, Vincennes, Franciaország) segítségével mértük a résztvevők háton fekvő testhelyzetében.

2.3. A cfPWV-értéket a Complior SP System (Alam Medical, Vincennes, Franciaország) segítségével mértük. Laboratóriumi vizsgálatok

A HD-betegek éhgyomri vérmintáit közvetlenül a hét közepi HD-kezelés megkezdése előtt, a kiindulási időpontban vettük az ércsatlakozás artériás végéből. Az albumin (Alb), az alanin-transzamináz (ALT), az aszpartát-aminotranszferáz (AST), a trigliceridek (TG), az összkoleszterin (Tch), az alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin (LDL-C), a nagy érzékenységű C-reaktív protein (hsCRP), a kreatinin (Cr), a vér karbamidnitrogén (BUN), a kalcium (Ca) és a foszfor (P) szintjét standard laboratóriumi módszerekkel, autoanalizátorral mérték. A szérum intakt parathormont (iPTH) immunoradiometrikus módszerrel határozták meg.

A vérmintákat műanyag vacutainerekbe vették EDTA-t használva (1 mg/ml vér) a differenciális fehérvérsejtszám meghatározásához. Az NLR-t a neutrofilek és a limfociták arányaként számoltuk ki a differenciális fehérvérsejtszámból.

2.4. Statisztikai elemzés

Az adatokat statisztikai szoftvercsomag (SPSS for Windows, Version 20.0, SPSS, USA) segítségével elemeztük. A folytonos változók adatait átlag ± standard eltérés (±SD) formában mutattuk be. A csoportok közötti összehasonlítást független minták -próbával végeztük. Ezenkívül az egyváltozós elemzéshez Spearman korrelációt, a többváltozós elemzéshez pedig logisztikus regressziót alkalmaztunk (95%-os konfidenciaintervallum). A multivariáns elemzésbe bevitt változók a következők voltak: életkor, nem, diabetes mellitus, HD időtartama, LDL-C, hsCRP, PP, LVMI és IMT (≥1,2 mm, plakk). A túlélési görbékben használt NLR-határértéket receiver-operációs karakterisztika (ROC) görbével határozták meg. A túlélési görbéket Kaplan-Meier-analízissel becsültük és a log rang teszt segítségével hasonlítottuk össze. Cox-regressziós modellt alkalmaztak a mortalitást előrejelző tényezők azonosítására. Egy értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintettünk.

3. Eredmények

3.1. A vizsgálat eredményei. A vizsgált populáció demográfiai, klinikai, laboratóriumi és érrendszeri paraméterei

A vizsgálatba összesen 268 HD beteget vontak be, akiknek átlagéletkora 48,7 ± 10,9 év volt (tartomány 21-78 év) és átlagos dialízisidejük hónap (tartomány 4-146 hónap). A betegek demográfiai, klinikai, biokémiai és vaszkuláris alapjellemzőit az 1. táblázatban foglaltak szerint írták le.

3.2. A közös nyaki verőér plakkkal rendelkező és nem rendelkező HD-betegek jellemzői

Az IMT lokalizált vastagsága alapján megállapítottuk, hogy a HD-betegek mintegy 44,4%-ának volt plakk a közös nyaki verőérben. Az NLR átlagos szintje minden HD-betegnél 3,36 volt, de a plakkos HD-betegeknél magasabb volt az NLR szintje (). A két csoport között nem volt szignifikáns különbség a következő változók tekintetében: életkor, nemi megoszlás, dialízis időtartama, cukorbetegség, dohányzás, KT/V, Hb, szérumkreatinin, BUN, TG, Tch és LDL-C a plakkos és a plakk nélküli HD betegeknél. Érdekes módon azonban a plakkos HD-betegeknél magasabb volt a szérum hsCRP-szint is (2. táblázat).

3.3. Az NLR és a kardiovaszkuláris kockázati tényezők korrelációja HD-betegeknél

3.4. táblázat. NLR-szint HD-betegeknél a szív- és érrendszeri halálozás és az összes okból bekövetkező halálozás

Ebben a vizsgálatban 268 betegből 88 (32,8%) halt meg általános okokból a 36 hónapos időszak alatt, és 88 betegből 62 (70,5%) halt meg szív- és érrendszeri okokból. A kardiovaszkuláris halálozásban szenvedő HD-betegeknél magasabb volt az NLR (CVD halálozás versus túlélés, versus ; ). Az általános okok miatt elhunyt HD-betegeknél pedig magasabb volt az NLR-szint ( versus ; ) (3(a) és 3(b) ábra).

(a)

(b)

(a)
(b)

3. ábra

NLR-szint HD betegeknél CVD és összhalálozás esetén. (a) Az általános okok miatt elhunyt HD-betegeknél magasabb volt az NLR-szint. szignifikáns különbséget jelez a teljes halálozási csoport és a túlélési csoport között (); (b) A szív- és érrendszeri okok miatt elhunyt HD-betegeknél szignifikánsan magasabb volt az NLR-szint. szignifikáns különbséget jelez a CVD halálozási csoport és a túlélési csoport között ().

3.5. A 3,5-nél nagyobb vagy azzal egyenlő NLR magas össz-okozati és kardiovaszkuláris halálozással járt együtt HD-betegeknél

4. Megbeszélés

Ebben a tanulmányban értékeltük az NLR prognosztikai értékét a kardiovaszkuláris kockázati tényezők és a halálozás tekintetében HD-betegeknél. Az eredmények azt mutatták, hogy az NLR a magasabb PP, LVMI és IMT független előrejelzője volt. Érdekes módon azt találtuk továbbá, hogy a 3,5-nél nagyobb vagy azzal egyenlő NLR a teljes halálozás és a kardiovaszkuláris mortalitás előrejelzője volt HD-betegeknél.

A korábbi tanulmányok bemutatták az NLR mint új gyulladásmarker prediktív értékét a kardiovaszkuláris betegségekben szenvedő betegeknél az általános populációban. A hipertóniás betegeknél az NLR-érték emelkedett és pozitívan korrelált a hiperhomociszteinémiával . A magas vérnyomású betegeknél a felszálló aorta aneurizmájának patogenezisében az NLR mint a gyulladás markere fontos szerepet játszhat . A tüneteket okozó intermedier carotisszűkületben szenvedő betegeknél az NLR emelkedett, és a megnövekedett NLR-érték független változója volt annak, hogy a carotisartériás plakkok tünetessé váljanak . Ischaemiás stroke-os betegeknél az NLR dinamikus változása előre jelzi a trombolízist követő vérzéses transzformációt . ST-szegment emelkedéses szívinfarktusban szenvedő betegeknél az NLR összefüggött a spontán reperfúzió elektrokardiográfiás jelével . A nem sürgős perkután koszorúér-beavatkozáson átesett betegeknél a magasabb NLR növelte a periprocedurális myocardialis infarctus kockázatát . Az NLR szignifikánsan összefüggött a mikrovaszkuláris betegséggel is tünetmentes alanyoknál . Továbbá nemrégiben arról számoltak be, hogy az emelkedett NLR rosszabb általános túléléssel járt együtt nem daganatos betegeknél . A perifériás artériás oklúziós betegségben szenvedő betegeknél a megnövekedett NLR összefüggött a magasabb mortalitással . Előrehaladott szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az emelkedett NLR fokozott mortalitással vagy szívátültetés kockázatával járt együtt . Eközben Durmus és munkatársai azt találták, hogy az NLR magasabb volt szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, és az NLR 5,1-es határértéke előre jelzi a szívelégtelenségben szenvedő betegek halálát.

Az NLR és a kardiovaszkuláris betegségek közötti összefüggést azonban kevéssé vizsgálták CKD-s betegeknél. Tatar és munkatársai azt találták, hogy a bazális NLR független prediktora a halálozásnak a 3-5. stádiumú krónikus vesebetegségben szenvedő geriátriai betegeknél. Kocyigit és munkatársai kimutatták, hogy a magas NLR-rel rendelkező betegek prognózisa rosszabb volt, és szignifikánsan gyorsabb volt a dialízisre való áttérés az alacsony NLR-rel rendelkezőkhöz képest. Solak és munkatársai arról számoltak be, hogy az NLR független kapcsolatban állt az endotheldiszfunkcióval, és a hagyományos zavaró tényezőktől függetlenül előre jelezte az összetett kardiovaszkuláris végpontokat a közepes és súlyos CKD-ben szenvedő betegeknél. Eddig azonban keveset tudtak az NLR prognosztikai értékéről hemodializált betegeknél. Jelen tanulmányban az NLR és a kardiovaszkuláris kockázati tényezők és a halálozás közötti összefüggést vizsgáltuk HD betegeknél, és úgy gondoljuk, hogy a jelenlegi tanulmány új megvilágítást és irányt ad ezen a területen.

A krónikus gyulladás gyakori a krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél, és hozzájárulhat a dializált betegek megbetegedéséhez és halálozásához. A fokozott gyulladás az ESRD-ben hozzájárul a kardiovaszkuláris morbiditáshoz, amely a halálozás egyik vezető oka ezeknél a betegeknél. A biomarkerek jelentős szerepet játszottak a kardiovaszkuláris betegségek kimenetelének előrejelzésében, diagnózisában és kezelésében, beleértve a szívinfarktust, a pangásos szívelégtelenséget és a stroke-ot . A gyulladásos markerek szív- és érrendszeri betegségekben betöltött szerepét széles körben tanulmányozták, és a múltban következetes kapcsolatot állapítottak meg a C-reaktív fehérje és a szív- és érrendszeri betegségek között . Az NLR, a gyulladás értékelésére szolgáló új biomarker, egyre szélesebb körben használják a különböző betegségben szenvedő betegek azonosítására. Az NLR olyan biomarker, amely két olyan WBC-altípust integrál, amelyek két fordított és egymással összefüggő immunútvonalat képviselnek. Könnyen kiszámítható a differenciális WBC-számokból, stabilabb a mérés szempontjából, mint az egyéni WBC-számok, és kevésbé befolyásolják olyan körülmények, amelyek megváltoztathatják az egyéni sejtszámokat. A közelmúltban figyelemre méltó megfigyelés volt, hogy az NLR nagyobb előrejelző képességgel rendelkezik, mint a teljes WBC-szám vagy a neutrofilok száma, mint marker a szív- és érrendszeri betegségekben, és lassan független, hasznos prognosztikai paraméterként jelent meg a szív- és érrendszeri betegségekben . Jelen tanulmányunk szerint az NLR egyszerű és olcsó laboratóriumi mérése jelentős információt nyújthat a HD betegek kardiovaszkuláris kockázati tényezőivel és mortalitásával kapcsolatban.

A neutrofil extracelluláris csapdákat (NET), amelyeket először 2004-ben Brinkmann és munkatársai fedeztek fel, az aktivált neutrofilek alkotják és szabadítják fel a NETosis folyamata során, amelyben a nukleáris anyag az extracelluláris térbe kerül, beleértve a DNS-t, citrullinált hisztonokat és a neutrofil granulum enzimjeit . Ez a felfedezés új megvilágításba helyezi a neutrofilek szerepét a szervezet nem specifikus immunválaszában. Bár a NET-ek jótékony hatását a kórokozók elleni küzdelemben számos klinikai lelet megerősítette, további bizonyítékot szolgáltattak arra, hogy a NET-ek elősegíthetik a gyulladásos reakciókat és károsíthatják a szöveteket . Továbbá a keringő sejtmentes DNS, a NET-ek képződésének egyik előidézője, bizonyítottan elősegíti a gyulladást és előre jelzi a halálozást HD betegeknél . Eközben Qin és munkatársai arról számoltak be, hogy a NETosis markerek, beleértve a neutrofil elasztázt és a proteináz 3-t, pozitívan korreláltak az abszolút neutrofil számmal az 1-es típusú cukorbetegeknél . Mindezek az eredmények arra utalnak, hogy a NET-ek képződése lehet az egyik lehetséges mechanizmus, amellyel a megnövekedett NLR összefügg a magasabb mortalitással. Sajnos kevés kutatás született a NET-ek és az NLR közötti kapcsolatról HD-betegeknél.

A tanulmány néhány korlátját el kell ismerni. Először is, vizsgálatunkban a betegeket csak kórházunk dialízisközpontjából választottuk ki, nem pedig az általános populációból; így ez nem biztos, hogy pontosan tükrözi az általános populációt. Másodszor, az NLR-t csak egyszer mértük, míg a sorozatos mérések informatívabbak lettek volna. Harmadszor, csak az NLR-érték hatását vizsgáltuk a HD-betegek kardiovaszkuláris kockázati tényezőire és halálozására. De még nem hasonlítottuk össze az NLR prediktív szerepét más egyszerű gyulladásos markerekkel, például a teljes fehérvérsejtszámmal és a trombocita-limfocita aránnyal; így nem tudtunk következtetést levonni, hogy melyik a legjobb biomarker a kardiovaszkuláris kockázati tényezők és a mortalitás előrejelzésére HD-betegeknél. Eközben, bár azt találtuk, hogy a megnövekedett NLR összefügg a HD-betegek magasabb mortalitásával, a lehetséges molekuláris mechanizmusa még mindig nem tisztázott.

5. Következtetések

Ez a vizsgálat kimutatta, hogy a magas NLR-érték a szív- és érrendszeri betegségek fokozott kockázatával jár együtt. A 3,5-nél nagyobb vagy azzal egyenlő NLR-érték előre jelezte az összes okból bekövetkező és a kardiovaszkuláris halálozást HD-betegeknél. Így az NLR, amely könnyen hozzáférhető és olcsó, új biomarker lehet a gyulladás értékelésére és a HD-betegek magas kardiovaszkuláris betegség- és halálozási kockázatának azonosítására. Azonban még számos probléma további kutatást igényel, mint például a magas NLR-érték kardiovaszkuláris betegségekre és halálozásra gyakorolt hatásának mechanizmusa HD betegeknél, valamint a magas NLR hatása a kardiovaszkuláris betegségek specifikus fajtáira, hogy végül megtaláljuk a kardiovaszkuláris betegségek és halálozás olcsó, megbízható és független prognosztikai biomarkerét HD betegeknél.

Kompetitív érdekek

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek konkurens érdekeltségeik.

Köszönet

Ezt a munkát a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (81670673), a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (81200543), és a Pekingi Természettudományi Alapítvány (7142057) támogatta.