A kollaterális ereknek nevezett anasztomotikus csatornák összekötik az egyik epikardiális koszorúér által ellátott területet a másik által ellátott területtel. A kollaterális artériák tehát alternatív vérellátási forrást biztosítanak az okkluzív koszorúér-betegség által veszélyeztetett szívizom számára, és segíthetnek a szívizom funkciójának megőrzésében koszorúér-betegség esetén (1. ábra).
A koszorúér-keringés sematikus rajza a jobb koszorúér és az elzáródott bal elülső leszálló artéria (LAD; a harmadik diagonális ágon túl elzáródott) közötti interarteriális anasztomózisokkal (bal panel) és anélkül (jobb panel). A szürke terület a LAD elzáródása esetén és kollaterálisok hiányában a szívinfarktus kockázatának kitett területet jelöli (a jobb oldali példában az infarktus méretének megfelelően). (Illusztráció: Anne Wadmore, Medical Illustrations Ltd, London, UK).
Míg növekedésüket gyakran úgy gondolják, hogy iszkémia indítja el, a kollaterális artériák olyan egyénekben is jelen vannak, akiknek nincs koszorúér-betegségük . Nyilvánvalóan úgy tűnik, hogy más tényezők fontosabb szerepet játszanak.
Noha az epikardiális koszorúér-elzáródást követő kollaterális véráramlás egyes betegeknél elegendő lehet a myocardium nyugalmi igényeinek kielégítésére, az uralkodó nézet szerint a kollaterális keringés általában nem elegendő a myocardium igényeinek kielégítésére terhelés alatt, és nem feltétlenül akadályozza meg a myocardium ischaemiáját koszorúér-elzáródás alatt. Az akut érelzáródás során a myocardialis ischaemia megelőzésére általában 20%-25%-os áramlást tartanak elegendőnek a nyugalomban szükséges vérellátás biztosításához. Minden negyedik koszorúér-betegségben nem szenvedő betegből egynek van elegendő kollaterálja, míg a koszorúér-betegségben szenvedő betegek közül minden harmadiknak . Ennek okai nem teljesen tisztázottak, de valószínűleg genetikai tényezők is szerepet játszanak .
A kollaterális keringés értékelése
Hogyan mérhető a kollaterális funkció? Az ismert krónikus teljes koszorúér-elzáródás helyzetét leszámítva jelenleg nincs olyan technika, amellyel a kollaterális keringés noninvazív módon számszerűsíthető lenne emberben. A legegyszerűbb stratégia a kollaterális artériák vizuális értékelése koszorúér-angiográfiával. Ezt félkvantitatív módon lehet elvégezni, ahogyan azt Rentrop és munkatársai leírták. A Rentrop-módszer a kontralaterális koszorúér ballonos elzárásával jár, amit ritkán végeznek el. A kollaterális ereket a szabadtól az elzáródottig a 0. fokozat (egyetlen kollaterális csatorna látható kitöltése sem), az 1. fokozat (az elzárt artéria oldalágainak kitöltése, anélkül, hogy a festékanyag elérné az epikardiális szegmenst), a 2. fokozat (az epikardiális ér részleges kitöltése) és a 3. fokozat (az epikardiális ér teljes kitöltése kollaterálisokkal) között osztályozzák.
Ehelyett a legtöbb klinikus és vizsgáló a Rentrop-pontszámot a kontralaterális erek elzárása nélkül alkalmazza. A szabad kontralaterális koszorúér azonban növeli az ellennyomást ezen a kollaterálisokat fogadó területen, ami alábecsüli a kollateralizáció mértékét. Ennek a vizuális módszernek számos más korlátja is van: nem túl objektív mérés, és befolyásolja a vérnyomás, a kontrasztanyag beadásának ereje, valamint a filmezés időtartama.
A jelenleg legpontosabb értékelési módszer az úgynevezett kollaterális áramlási indexet (CFI) méri. Két módszer áll rendelkezésre: az egyik a Doppler-sebességmérésen alapul, amelyet a gyakori artefaktumok korlátoznak. A másik pontosabb, és nyomásmérésen alapul. A Doppler-megközelítés esetében egy adott koszorúér kollateralizációja egy Doppler-érzékelővel ellátott vezetődrót elhelyezésével mérhető. Ezután az antegrád áramlást a koszorúéren keresztül egy angioplasztikai ballonnal el kell zárni. A Doppler-érzékelővel mért áramlási sebesség az elzáródott ér distalis részén a kollaterálisokból származik. Ezután az eret úgy angioplasztikázzák, hogy ne maradjon lézió, és újra megmérik az áramlási sebességet, amely a normális éren keresztüli áramlást képviseli. A kollaterális áramlási sebességet ezután összehasonlítják a nyitott koszorúéren keresztüli áramlási sebességgel, és ez jelzi a normális véráramlás százalékos arányát, amely a kollaterális keringésen keresztül megőrizhető az ér hirtelen elzáródása esetén.
nyomás alapú CFI
A nyomásindex az ér elzáródása alatti distalis nyomásnak a szisztémás vérnyomással és a központi vénás nyomással levonva osztva egy nyomásból származó CFI-t mér. A centrális vénás nyomást ellennyomásként kell figyelembe venni . A kollaterális funkció mérésének másik, egyszerűbb, olcsóbb és nagyon pontos módja az intrakoronáriás elektrokardiogram (EKG) . A vizsgálatok az angioplasztikai ballonnal történő 1-2 perces érelzárás során ≥0,1 mV ST-szegment emelkedés küszöbértékét határozták meg az elégtelen kollateralizáció meghatározására. Ezenkívül, ha a betegnél az ér ballonos elzárása során mellkasi fájdalom jelentkezik, ez az elégtelen kollaterális funkció jelének tekinthető.
Mindhárom módszer, a Rentrop-pontszám, a CFI és az intrakraniális EKG előre jelzi a klinikai kimeneteleket, ezért hasznosak . Kutatási célokra a CFI egyértelműen jobb, mivel folyamatos érték, míg a Rentrop-pontszám ordinális, az EKG pedig dichotóm változó. A CFI ezért informatívabb, és növeli a statisztikai erőt.
Más módszereket is leírtak, mint például a “wash-out kollaterometria”, amely során a kontrasztfesték kiürülésének idejét mérik a ballonos elzáródott artériától distalisan. A kimosódás annál gyorsabb, minél jobban van kollaterálva az ér . A fent említett módszerekkel ellentétben azonban ezek egyike sem mutatott prediktív értéket a klinikai gyakorlatban.
A kollaterális keringés meghatározó tényezői
A kollateralizáció mértéke betegenként jelentősen változik. Sok éven át úgy vélték, hogy az iszkémia a kollaterális növekedés mögöttes ösztönzője. Azonban egyetlen vizsgálat sem tudta közvetlenül bizonyítani az iszkémia okozó szerepét a kollaterális növekedés indukciójában.
Klinikai vizsgálatok számos független klinikai és angiográfiás változót írtak le, amelyek korrelálnak a kollateralizáció mértékével. Egészséges egyéneknél ezek közé tartozik a magas vérnyomás és a nyugalmi szívfrekvencia , míg a koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél a változók közé tartozik a koszorúér-szűkület súlyossága , az angina pectoris hosszabb időtartama , a proximális lézió elhelyezkedése és a lézió elzáródásának hosszabb időtartama (1. táblázat).
A kollaterális növekedés (arteriogenezis)
A kollaterális növekedés legfontosabb kiváltója, az úgynevezett arteriogenezis, az endothelszintű érintőleges folyadéknyíró stressz, a csontvelőből származó mononukleáris sejtek toborzásával együtt (2. ábra). Egy fő artéria elzáródását vagy elzáródását követően meredek nyomásgradiens alakul ki a már meglévő kollaterális anasztomózisokon. Ez a nyomásgradiens a mozgatórugója a kollaterális arteriolákon keresztül történő véráramlás növekedésének, ami megnövekedett folyadéknyíró feszültséghez vezet, ami viszont aktiválja a kollaterális arterioláris endothelt. Az, hogy a kollaterális endotélsejt pontosan hogyan érzékeli a nyírófeszültséget, még nem derült ki. A “mechanoszenzáció” egy többtényezős folyamat, és jelenleg elfogadott, hogy nem csak bizonyos mechanoszenzitív csatornákra van szükség az endotél felszínén ahhoz, hogy a fizikai erőt sejtválaszsá alakítsák, hanem inkább a sejt egésze, beleértve a citoszkeletonját , és az endotél glikokalyxa működik mechanoszenzorként. Vannak azonban bizonyos kationcsatornák a sejtfelszínen, amelyeket a mechanikai erők közvetlen receptorainak tartanak (például a nyírófeszültség: az aktivált endotél viszont tovább indíthatja az arteriogenezis folyamatát). A sejtadhéziós molekulák (intercelluláris adhéziós molekula 1 (ICAM1), vaszkuláris sejtadhéziós molekula 1 (VCAM1)) felszabályozódnak a keringő mononukleáris sejtek adhéziójának elősegítése érdekében. A szomszédos simaizomsejtekkel való keresztbeszélgetés nitrogén-oxid (NO) és más pro-arteriogén molekulák termelődéséhez vezet. Az érintőleges folyadéknyíró stressz mellett a kollaterális arterioleum ciklikus stressze az endothel aktiválásának és a kollaterális proliferáció fokozásának másik eszköze. Itt a jelátvitel többek között az aktivátor protein 1-en keresztül zajlik .
A kollaterális növekedés (arteriogenezis) indukciójának mechanizmusa. (1) Az endothel Ca+ csatornákon keresztül érzékeli a nyírófeszültséget, transzdukció a glikokalyxon és a citoszkeletonon keresztül. (2) Az aktinkötő Rho-aktiváló protein (ABRA) és a korai növekedési válasz protein 1 (EDGR1) gének felszabályozódnak. (3) Az aktivált endotél olyan adhéziós molekulákat, mint az intercelluláris adhéziós molekula (ICAM) és olyan növekedési faktorokat, mint a monocita kemoattraktáns protein 1 (MCP1), valamint NO-t expresszál. (4) A keringő monociták makrofág 1 antigén (Mac-1) receptoraikhoz kötődnek az ICAM-hoz. (5) A monociták makrofágokká differenciálódnak, és további növekedési faktorokat és kemoattraktánsokat szekretálnak, serkentve a simaizom- és endotélsejtek proliferációját. (Illusztráció: Anne Wadmore, Medical Illustrations Ltd.).
A nyírófeszültség fizikai folyamatainak és a kollaterális artériák növekedésére gyakorolt erős hatásának megértése a túlzott nyírófeszültség mesterséges modelljeinek vizsgálatához vezetett. Egy femoralis arteriovenosus sönt állatmodellben, ahol sebészi anasztomózist hoztak létre a femoralis artéria és a véna között distalisan a femoralis artéria elzáródása erősen csökkentette a distalis nyomást (megegyezett a vénás nyomással), így növelte a nyomásgradienst, a nyírófeszültséget és végül a kollaterális artéria növekedését . A combartéria elzáródását követő véráramlás helyreállítása ebben a modellben könnyen meghaladta a 100%-ot (a kontralaterális, nem lekötött oldalon), bizonyítva, hogy a kollaterális artériás véráramlás valóban meghaladhatja az egészséges keringés véráramlását. A kollaterális artériák növekedésének a nyírófeszültség által kiváltott stimulációjának molekuláris mechanizmusának feltárása érdekében a nyúl hátsó végtagjában kifejlődött kollaterális artériák teljes genom-expressziós elemzését végeztük el. Az egész genomra kiterjedő profilalkotás kimutatta, hogy az aktinhoz kötődő Rho-aktiváló fehérje (ABRA) az egyik legerősebben felszabályozott szereplő, és ezért potenciálisan erős ok-okozati szereppel bír az arteriogenezisben. Az overexpressziós és knockout kísérletek valóban megerősítették az ABRA pro-arteriogén szerepét. A nyíróstressz pontos molekuláris közvetítőinek további kutatása során kiderült, hogy a TrpV4 kalciumcsatornát a nyíróstressz indukálja, és fizikai vagy farmakológiai aktiválása serkenti az arteriogenezist . A jelen áttekintés keretein túlmutató komplex jelátviteli mechanizmusokat követően a génexpresszió és a poszt-transzkripciós moduláció megváltozik az endotélsejtben, és a nitrogén-oxid-szintázok (NOS2 és NOS3) fokozott aktivációjához és expressziójához vezet, amelyek mindkettő nemcsak értágulatot okoz, hanem serkenti a kollaterális artériás proliferációt és növekedést is .
Ezek a molekuláris változások a perifériás vér monocitáinak helyi vonzásához és aktiválásához vezetnek. Ők a legfontosabb sejtek e folyamat során. A keringő monociták átvándorolnak az endotélen; aktiválódnak és mátrixbontó termékeket, például mátrix metalloproteinázokat (MMP) választanak ki, ami kifelé irányuló artériás remodellinghez vezet. Más citokineket is felszabadítanak, amelyek az arteriogenezis folyamatát hangszerelik. Például a további monociták számára kemoattraktánsokat, mint a monocita kemoattraktáns protein 1 (MCP-1), a simaizomsejtek proliferációjához vezető mitogén faktorokat, mint a vérlemezke-eredetű növekedési faktor (PDGF) és a tumor nekrózis faktor α (TNFα). Ez utóbbi a p55 receptorán keresztül elősegíti a kollaterális képződést, amint azt egy knockout modellben egerekben kimutatták .
Ezenkívül vitatott, hogy az endothelbe hazatérő pluripotens csontvelőből származó őssejtek új érfal-összetevők kialakulását eredményezhetik-e . Ezeknek a keringő progenitor sejteknek a toborzása (amelyet a nitrogén-oxid/reaktív oxigénfajok egyensúlya szabályoz) kapcsolatban állhat a kollaterális képződés molekuláris alapjaival.
Fontos megjegyezni, hogy a kollaterális artériák gyakran visszafejlődnek, amint a nyírási inger megszűnik. Ez a “metszésnek” nevezett folyamat végül kevés nagy kaliberű kollaterális artériát eredményez a nagyszámú kis anasztomózis helyett.
Összefoglalva, a jelenlegi felfogás szerint a kollaterális növekedés (az úgynevezett arteriogenezis) a már meglévő kis kollaterálisok átalakítási folyamatán keresztül történik (kollaterális remodelling). Ez különbözik az angiogenezistől, az új kapilláris erek növekedésétől, amelyet az iszkémia indukál. A kollaterális növekedést ezzel szemben a folyadék nyírófeszültség indukálja az előre kialakult kollaterális erekben, amelyet a koszorúér-szűkülethez proximális terület és a szűkület utáni alacsony nyomású terület közötti nyomásgradiens okoz. Az endotélsejtekre ható nyíróstressz serkenti a nitrogén-oxid és az MCP-1 termelését, ami a monociták vonzásához vezet, amelyek kulcsszerepet játszanak a kollaterális remodelling megszervezésében, beleértve az endotél progenitor sejtek vonzását is.
A koszorúér kollaterálisok klinikai jelentősége
A klinikai jelentőségét többször vitatták, mivel az anasztomózisok gyakran nem képesek a normális szintű áramlás helyreállítására . Sőt, a kollaterálisok jelenlétéről néha még azt is feltételezték, hogy a prognózis romlását jelzi .
Az akut infarktus során a koszorúér-kollaterálisok jelentőségét kimutatták a szívizomfunkció megőrzésében , az infarktus méretének korlátozásában , és az infarktus utáni remodelling pozitív befolyásolásában . A fokozott kollaterális áramlás a perkután koszorúér-intervenció (PCI) utáni intraaorta ballonpumpálás kisebb szükségességével és jobb myocardialis blush grádussal is összefüggésbe hozható volt. Úgy tűnik, hogy a kollaterálisok jelenléte csökkenti a betegek halálozását is, elsősorban a kardiogén sokk alacsonyabb gyakorisága miatt . Ezek a megfigyelések alátámasztják azt a nézetet, hogy a kollaterális áramlás módosító tényező, amely képes enyhíteni az ateroszklerózis kardiovaszkuláris morbiditásra és mortalitásra gyakorolt káros hatásait.
A mai napig 12 tanulmány vizsgálta a kollaterálisok mortalitásra gyakorolt hatását. Az első ilyen vizsgálatot 1971-ben publikálták a New England Journal of Medicine-ben. E vizsgálatok közül csak három bizonyította a kollaterálisok egyértelmű előnyét. Ez az ellentmondásosság valójában nem segített a vita eldöntésében . Az ellentmondás részben a legtöbb vizsgálatban alkalmazott kollaterális értékelési módszerrel magyarázható; a kollaterálisokat vizuálisan “minősítették” a koszorúér-angiográfia során. Ez meglehetősen durva megközelítést jelent. Az intrakoronáriás áramlás vagy a nyomáson alapuló módszerek (kollaterális áramlási index) nyomás- vagy Doppler-érzékelővel ellátott vezetődrót segítségével pontosabbak . A kollaterális keringés jelentősége egy koszorúér krónikus teljes elzáródása esetén normális bal kamrai funkció mellett meglehetősen nyilvánvaló. Még extrém példák is vannak olyan betegek esetében, akiknél a bal főverőér elzáródása vagy három ér elzáródása csak enyhe tünetekkel jár . Ezen anekdotikus bizonyítékok mellett a fent említett 12 tanulmány (6529 beteget tartalmazó) összevont elemzése egyértelműen kimutatta, hogy a jól fejlett kollaterálisok összességében alacsonyabb mortalitással járnak . Átlagosan mintegy 35%-kal csökkent a mortalitás (3. ábra).
A kollateralizáció mértéke és a mortalitás közötti összefüggést vizsgáló összes tanulmány metaanalízisének eredményeit szemléltető erdődiagram. 95% CI, 95%-os konfidenciaintervallum; CCC, coronariakollaterális keringés; RR, relatív kockázat.
Noha a kollaterálisok az összes rendelkezésre álló bizonyítékot kiegyensúlyozva védő hatásúnak tűnnek, úgy találták, hogy a restenózis magasabb kockázatával járnak együtt. Az összesen 1425 beteg bevonásával végzett 7 vizsgálat metaanalízise kimutatta, hogy a jó kollaterálisokkal rendelkező betegeknél 40%-kal magasabb a restenózis kockázata a rossz kollaterálisokkal rendelkező betegekhez képest . Nem világos azonban, hogy ez az összefüggés okozati összefüggés-e, vagy a kollaterálisok csak egy kockázati markert jelentenek. Ez a kollaterálisok működésére utalhat, amelyek megakadályozzák az elegendő áramlást a stentelt éren keresztül. Lehetséges, hogy a kollaterálisok ezekben a helyzetekben képesek lettek volna önmagukban ellátni a szubsztentált myocardiumot, ami szükségtelenné teszi a stentelést. Ettől függetlenül a kollaterálisok hasznos és könnyen hozzáférhető markernek tűnnek a klinikai döntéshozatali folyamat szempontjából az egyes betegek szintjén. A jobban fejlett kollaterálisokkal rendelkező betegeknél a kardiológusoknak meg kell próbálniuk csökkenteni a restenózis kockázatát úgy, hogy csupasz fém stentek helyett gyógyszerrel eluálót használnak, vagy cilostazolt írnak fel .
Terápiás lehetőségek
A kollaterális funkció fokozására többféle stratégiát teszteltek (1. táblázat). A nyírófeszültség és a monociták fontos szerepét egyaránt felhasználták a kollaterálisok terápiás indukciójának célpontjaként. A granulocita-makrofág kolóniastimuláló faktor (GM-CSF) és a granulocita kolóniastimuláló faktor (G-CSF) olyan növekedési faktorok, amelyek növelik a monociták számát, és mindkettő javítja a kollaterális funkciót . Hatásmechanizmusuk valószínűleg a monociták számának, de génexpressziós profiljának befolyásolásán keresztül valósul meg, egy további mechanizmus az endoteliális progenitorsejtek felszabadulása a csontvelőből . Egy másik terápiás lehetőség a nyírófeszültség növelése külső ellenpulzációval vagy testmozgással ; mindkét stratégia hatást mutatott a kollaterális funkcióra. A külső ellenpulzáció (ECP) a fizikai edzés szimulációjának tekinthető, mivel növeli az endotélsejtekre ható nyíróerőt. Ismételten kimutatták, hogy csökkenti az angina pectorisban szenvedő betegek tüneteit, de a hatásmechanizmus évekig ismeretlen maradt. Az első kontrollált vizsgálat a koszorúér-betegségben szenvedő betegek egy csoportjánál, akik 30 órás nagynyomású ECP-programon (300 mmHg) és egy 80 mmHg felfúvási nyomással végzett látszat ECP-csoporton estek át, a kollaterális funkció (CFI) releváns javulását mutatta ki a kiindulási érték és a 4 hetes követés között.
A kollaterális artériák növekedésének másik ígéretes eszköze a szívfrekvencia csökkentése ivabradinnal. A bradikardia köztudottan jobb kollateralizációval jár együtt (1. táblázat), valószínűleg azért, mert a diasztolé meghosszabbodása miatt az alacsonyabb pulzusszám növeli az endoteliális nyírófeszültséget. Kísérletes vizsgálatok az ivabradin előnyös hatását jelezték a kollaterális növekedésre . Jelenleg folyamatban van egy klinikai vizsgálat ennek az elképzelésnek a humán tesztelésére (clinicaltrials.gov azonosító NCT01039389); 2. táblázat.
.