A fogászati betegek szorongása akadályozhatja, késleltetheti vagy megakadályozhatja a kezelést. A szorongó páciens nehezen kezelhető, és előfordulhat, hogy nem reagál olyan jól a kezelésre, mint egy félelem nélküli, nyugodt páciens. Egyes fogászati betegeknél szükség lehet nyugtató gyógyszerek beadására, hogy a kezelés megtörténhessen.1,2 A fogorvosok számára számos olyan gyógyszer áll rendelkezésre, amely nyugtatót biztosít a fogászati kezelés során. Ideális esetben azt a pácienst, akinek rövid fogászati beavatkozáshoz (30-90 perc) van szüksége szedációra, olyan gyógyszerrel kell kezelni, amely erre az időtartamra biztosít szedációt, és utána nagyon hamar elveszíti a hatását. Két olyan gyógyszer, amely megfelelhet ennek a követelménynek, a triazolam (Halcion, Pfizer) és a zaleplon (Sonata, Wyeth Laboratories). Ebben a cikkben a triazolamot és a zaleplont hasonlítjuk össze, hangsúlyt fektetve a fogászati kezelés során szedátumként való hasznosságukra (1. táblázat).
| 1. táblázat. A triazolam és a zaleplon összehasonlítása. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
TRIAZOLAM
A triazolam egy rövid hatású benzodiazepin nyugtató/hipnotikus szer, amely általában kevesebb mint 6 órán keresztül aktív.3 Ugyanabba a gyógyszercsoportba
tartozik, mint a diazepám, a midazolám és a lorazepám. A triazolámot tudatos nyugtatásra használják fogászati környezetben, álmatlanság rövid távú kezelésére és jetlaggel küzdő egyéneknél. Az ellenőrzött anyagokról szóló törvény IV. listáján szereplő gyógyszer, amelynek függőségi kockázata alacsony vagy közepes. A szokásos szedatív dózis 0,125 mg vagy 0,25 mg per os (szájon át adva). Ez a gyógyszer nem áll rendelkezésre intravénás vagy intramuszkuláris formában.
A triazolam a neuroaxis minden szintjét lenyomja azáltal, hogy gátolja a gamma-aminovajsav (GABA) által közvetlenül aktivált neurotranszmitter-receptorokat.4 Nem rutinszerűen a testsúlyszámítás alapján adagolják; ehelyett a triazolamot empirikusan 0,125 vagy 0,25 mg-os adagban adják. Az átlagos hatásos dózis 0,25 mg; idősek, összetett kórtörténettel rendelkező betegek és kis testméretű egyének esetében azonban 0,125 mg ajánlott. A mellékhatások kockázatának minimalizálása érdekében a triazolam teljes adagja nem haladhatja meg a 0,5 mg-ot egyetlen beadáskor sem.
A triazolamot bélrendszeri és mikroszomális májenzimek metabolizálják. A citokróm P450 enzimcsalád a gyógyszer biotranszformációjának fő katalizátora. Tizenkét alcsoport létezik, amelyek közül a CYP3A a legdominánsabb. A triazolam kezdetben a CYP3A által végzett hidroxilációs katalízis révén metabolizálódik, és a clearance nagymértékben függ ettől az enzimtől. Az alapvegyület alfa-hidroxitriazolámmá alakul át, egy aktív metabolitdá, amely gyorsan konjugálódik glükuronsavval, megakadályozva minden számottevő klinikai maradványhatást. Az inaktív konjugált glükuronid-metabolitok kiválasztódnak a vizelettel, és kis mennyiségű nem metabolizált gyógyszer is kiválasztódik.4,5 A súlyos májműködési zavarok a triazolám metabolizmusának csökkenését eredményezik, ami potenciálisan növeli a plazmakoncentrációt. A plazmaeliminációs felezési ideje 1,5-5,5 óra, és a csúcsérték (1-6 ng/ml) az orális beadást követő 2 órán belül alakul ki.4,5
A CYP3A enzimet befolyásoló gyógyszerek és vegyi anyagok megváltoztathatják a triazolám klinikai hatását. A makrolid antibiotikumok, mint az eritromicin és a klaritromicin, valamint a cimetidin (nyombél- és gyomorfekély kezelésére szolgáló gyógyszer) megnövekedett plazmaszinteket és ezáltal a triazolám klinikai hatásainak növekedését okozhatják. A nelfinavir és a ritonavir, a humán immunhiányos vírus kezelésében alkalmazott vírusproteáz-gátlók rontják a triazolam kiürülését és fokozzák klinikai hatásait, beleértve a légzésdepressziót.6-8 Az olyan gombaellenes szerek, mint a ketokonazol és az itrakonazol, meghosszabbítják számos benzodiazepin, köztük a triazolam hatástartamát. A kalciumcsatorna-blokkoló mibefradil a CYP3A4 erős gátlója, ami a plazma triazolámszintjének növekedését okozza. Más kalciumcsatorna-blokkolók változó hatással vannak a triazolám metabolizmusára.9,10 Ezzel szemben az orális fogamzásgátlók, a protonpumpa-gátlók és a ranitidin a triazolám fokozott hatását okozhatják, bár ez a hatás nem feltétlenül a CYP3A gátlásával függ össze.11 A tuberkulózis elleni antibiotikum rifampin és a görcsoldó karbamazepin és fenitoin enzimindukció révén fokozza a benzodiazepinek metabolizmusát, ezáltal csökkentve azok hatását.5
A triazolam alkalmazása befolyásolhatja a magzat fejlődését, különösen az első trimeszterben. A gyógyszer áthalad a placentáris gáton, és kapcsolatba hozták a veleszületett rendellenességek kialakulásával. Terhességben ellenjavallt, és az x kategóriába sorolt gyógyszer, amennyiben a vizsgálatok magzati rendellenességeket mutattak ki, vagy bizonyíték van a magzati kockázatra, amely meghaladja az esetleges előnyöket.12,13 Szoptató anyáknak nem ajánlott az anyatejben való felhalmozódása miatt.13
Egyes trópusi gyümölcsök és gyümölcslevek (pl. grapefruit, mandarin, lime) bizonyítottan befolyásolják a gyógyszerek metabolizmusát. Számos benzodiazepin megnövekedett plazmaszintet mutat olyan gyümölcsök, mint a grapefruit, lime vagy csillaggyümölcs fogyasztása után.14,15 A gátlás az enterális, de nem a hepatikus CYP3A enzimaktivitást érintheti, és 2-3 napig nem térül meg.16 A grapefruitlé 25%-kal növelheti a triazolam plazmakoncentrációját.13 Egyes szedatív hatású gyógynövények, mint a kava, a kamilla, a valeriana és a melatonin, fokozhatják a triazolam szedatív hatását. Mivel kevés tanulmány készült a növényi gyógyszerek kölcsönhatásáról, óvatosság ajánlott a növényi szedatívumok triazolámmal egyidejűleg történő alkalmazásakor.17
Az eritromicin továbbá 46%-kal növeli a triazolám plazmakoncentrációját.13
A szedációhoz használt dózisokban a benzodiazepinek általában nem befolyásolják a légzést egészséges betegeknél. Valójában Skatrud tanulmánya szerint 2-4 mg triazolam nem csökkenti a szív- vagy légzésdinamikát.6 Nagyon nagy dózisokban azonban ez a gyógyszer a hipoxiás hajtás csökkenését okozhatja, ami légzési acidózishoz vezethet. Krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél a triazolam hipoxiát vagy szén-dioxid-narkózist idézhet elő. Az alvási apnoe a triazolám szedáció ellenjavallata; fokozhatja az apnoés epizódok súlyosságát, hipoxiát, pulmonális hipertóniát és fokozott szívkamra-terhelést okozhat.4
A triazolám anterográd amnéziát okoz. A szedált beteg nem vagy csak korlátozottan emlékezhet a fogászati beavatkozásra. Egyes fogászati betegek számára a fogászati kezelésre való kevés emlékezés kívánatos, míg mások ezt zavarónak tartják. A kontrollvesztést érző betegnek fokozott félelme és szorongása lehet.18 Továbbá, a triazolam alkalmazását gyermekeknél az FDA nem engedélyezte, de tanulmányozták ebben a kohorszban.19-21
Az etanol és a triazolam additív szedatív hatása súlyos túladagolást, CNS-depressziót és halált okozhat.22 A betegeket tanácsokkal kell ellátni, hogy triazolam alkalmazása során kerüljék az alkoholt. A triazolam szedáció nélkül is felléphet kognitív zavar, amely akár 6 órán keresztül is fennállhat.23,24 Az autóvezetést és más hasonló tevékenységeket a szedációt követő napra kell halasztani.
A triazolam túladagolásának megnyilvánulásai a szomnolencia, zavartság, koordinációs zavarok, elmosódott beszéd, görcsroham és kóma.25 A triazolam túladagolását flumazenillel (Romazicon, Roche Laboratories) kezelik. A triazolamot antagonizálja ez a gyógyszer, amely egy benzodiazepin-kongenerátor, amely a központi idegrendszerben lévő benzodiazepin kötőhelyek szelektív blokkolásával és így a hatások enyhítésével hat. Bár a flumazenilt intravénás adagolásra engedélyezték, más módokat, például a szublingvális, szubmucosális és intranazális adagolást is vizsgálták.26-28 A túladagolás kezelésének további lépései: az életjelek ellenőrzése, gyomormosás, légutak fenntartása és intravénás folyadékok beadása. Ha flumazenilt alkalmaznak, azt fokozatosan, intravénás úton kell beadni 0,2 mg-os adagokban 2-3 perc alatt, amíg a túladagolás jelei meg nem szűnnek. Ha a beteg nem reagál az 1-5 mg-os kumulatív dózisra, akkor a túladagolás nem benzodiazepin következménye. A flumazenil nem hatásos, ha a túladagolás barbiturátok, triciklikus antidepresszánsok vagy etanol miatt következett be.
A triazolam szublingvális adagolása előnyös lehet a fogorvos számára. Ez a beadási mód elkerüli az első áthaladásos metabolizmus egy részét, és nagyobb szorongásoldó hatást eredményezhet a mellékhatások növekedése nélkül.29 A hatékonyabb és azonnali eredmények elérése érdekében a betegeket arra lehet utasítani, hogy 0,25 mg-ot szublingválisan vegyenek be lefekvéskor a fogászati beavatkozást megelőző este, majd a rendelés előtt 1-2 órával ismét. A beteget a rendelőbe és a rendelőből haza kell vinni, és figyelmeztetni kell, hogy a beadás napján ne vezessen autót, illetve ne kezeljen gépeket. A beteget a fogorvosnak meg kell kérdeznie a gyengeség, fejfájás, homályos látás, szédülés, hányinger, hányás, epigasztrikus zavarok, hasmenés, ízületi fájdalom, mellkasi fájdalom vagy inkontinencia tüneteiről. Ezek a közelgő túladagolás vagy érzékenység tünetei lehetnek.
ZALEPLON
A zaleplon a pirazolopirimidin osztályba tartozó nyugtató, kémiai szerkezete nem rokon a benzodiazepinekkel, barbiturátokkal vagy más hipnotikumokkal.30 Az Egyesült Államokban 1999 augusztusában engedélyezték a forgalmazását. A Zaleplon 5 és 10 mg-os kapszulákban kerül forgalomba. Az orális tudatos nyugtatás szokásos adagja 10 mg, de az alacsonyabb, 5 mg-os adag alkalmazható kis testsúlyú személyeknél, időseknél, illetve máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A 20 mg-ot meghaladó adagok nem javasoltak.
A zaleplon a benzodiazepinekhez hasonlóan a gamma-aminovajsav (GABA) receptorra hat. Különösen arra van bizonyíték, hogy előnyösen kötődik az agyi GABA A receptor komplex alfa alegységének omega-1 receptoraihoz. Úgy gondolják, hogy ez adja a zaleplon nyugtató tulajdonságait. Kémiailag és farmakológiailag rokon a zolpidemmel (Ambien) és a zopiklonnal (Imo-vane).31
A zaleplon lipofil és gyorsan felszívódik, a csúcs plazmakoncentráció körülbelül 1 órával az orális beadást követően érhető el. A gyógyszer kiterjedt first-pass metabolizmuson megy keresztül, orális biohasznosulása a beadott dózis kb. 30%-a. A zaleplon a májban metabolizálódik, kevesebb mint 1% választódik ki változatlanul a vizelettel. A vértérfogatban egyenletesen oszlik el, jelentős eloszlással az extravaszkuláris szövetekben. A zaleplont elsősorban az aldehid-oxidáz alakítja 5-oxo-zaleplonná, kisebb százalékban a citokróm P450 (CYP) 3A4 metabolizálja dezetilzaleplonná és 5-oxo-dezetilzaleplonná. Ezek az oxidált egységek glüku-ronidokká alakulnak és a vizelettel ürülnek.32 Ezen metabolitok egyike sem farmakológiailag aktív.
A zaleplon plazmaeliminációs felezési ideje egy óra. A metabolizált zaleplon körülbelül 70%-a a vizeletben és 17%-a a székletben található. A zaleplon a gyors elimináció és az egyszeri adagot követő maradék mellékhatások alacsony előfordulása miatt kedvelt fogászati szedatívum. A viszonylag alacsony orális biohasznosulása és a jelentős preszisztémás metabolizmus ellenére a zaleplon nagy hatékonysága miatt a 10 mg-os adag hatásos.33
A zaleplon ellenjavallt olyan betegeknél, akiknél ismert a gyógyszerrel szembeni túlérzékenység. Depressziós betegeknél óvatosan kell alkalmazni. A hatás fokozódhat etanol vagy más központi idegrendszeri depresszánsok, például imipriminnel és tioridazinnal. A nagy lipofilitás miatt a zaleplon szájon át történő beadásával egyidejűleg vagy közvetlenül azt megelőzően bevitt magas zsírtartalmú étkezés meghosszabbítja a felszívódást, és az éhgyomri bevitelhez képest a plazmakoncentráció 35%-os csökkenését, majd a hatás csökkenését okozhatja.
A zaleplon adagját 5 mg-ra kell csökkenteni enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket nem szabad zaleplonnal kezelni. A szájon át alkalmazott clearance 70-87%-kal csökkent cirrózisos betegeknél, ami jelentősen megnövekedett gyógyszerelérhetőséghez vezet.30 A zaleplont nem vizsgálták jól vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Annak ellenére, hogy a zaleplonnak csak 1%-a választódik ki változatlan formában a vizelettel, súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknek nem szabad adni.
A zaleplont a IV. listába sorolták, és terhességi alkalmazás esetén C kockázati tényezőt hordoz. A gyógyszer nem alkalmazható terhes nőknél a magzatot érintő lehetséges kockázat figyelembevétele nélkül. Gyermekeknél történő alkalmazása ellenjavallt, mivel a biztonságossága nem bizonyított.
Az aldehid-oxidáz és a CYP3A4 enzimek gátlói meghosszabbíthatják a zaleplon hatását. A CYP3A4-et fokozó gyógyszerek, mint például a fenitoin, a karbamazepin, a fenobarbitál és a rifampin, csökkenthetik a hatást vagy hatástalanná tehetik. A CYP3A4-et gátló erythromycin vagy ketokonazol együttes alkalmazása 34%-kal növelheti a zaleplon plazmakoncentrációját.30 A cimetidin gátolja a CYP3A4-et és az aldehid-oxidázt, és 85%-kal növelheti a zaleplon plazmakoncentrációját.
A közlekedési balesetek kockázata nő, ha hosszabb felezési idejű nyugtatókat alkalmaznak.34 Négy órával a zaleplon beadása után az egyén gépjárművezetési képessége nem változik.35 A gyógyszer azonban továbbra is negatív hatással lehet a beteg memóriájára.36 A zaleplont az álmatlanság rövid távú kezelésére írják fel. Mint minden hipnotikumot, ezt is 7-10 napos használatra kell korlátozni.37-40
PROTOKOLÁK
2. táblázat. Javasolt protokoll a triazolam vagy zaleplon alkalmazására szorongó vagy félős fogászati betegek premedikációjára.
(1) A beteget fel kell mérni az orális szedáció megfelelőségét. Ez magában foglalja a teljes kórtörténetet, az összes lehetséges gyógyszerkölcsönhatás felkutatását, adott esetben a beteg orvosával való konzultációt és a tájékozott beleegyezést. Meg kell határozni a fogászati kezelés mértékét.
(2) Meg kell határozni egy felelős felnőtt kísérőt, aki a szedálás napján a fogorvosi rendelőbe és vissza utazik.
(3) A beteg 30-60 perccel a fogászati kezelés megkezdése előtt beveszi az előírt triazolam vagy zaleplon adagot. A pácienseket arra utasítják, hogy a szedálás előtt 6 órával ne egyenek és ne igyanak (a víz kivételével).
(4) A gyógyszer bevétele után, amíg a rendelőben tartózkodik, a pácienst vizuálisan és pulzoximéterrel is megfigyelik. Azokat a betegeket, akik szájon át szedett gyógyszereket kaptak, soha nem hagyják egyedül.
(5) A kezelés befejezése után a betegek 6 uncia szénhidrátban gazdag italt kapnak a felépülési folyamat megkezdéséhez.
(6) A műtét utáni összes utasítást a beteg és kísérője is megkapja.
(7) Miután az elbocsátási kritériumok teljesülnek, a beteget a hazautazáshoz kísérője gondjaira bízzák. A hazaérkezést követően a kísérő utasítást kap, hogy hívja fel a fogorvosi rendelőt az érkezés megerősítése céljából.
(8) A páciens 7 napon belüli kontrollvizsgálatot kap.
A triazolam és a zaleplon egyaránt alkalmas szorongó vagy félős fogászati betegek premedikációjára. Mindkét esetben az ajánlott alkalmazási protokoll ugyanaz. A triazolam és a zaleplon közötti különbség a várható kezelési időben rejlik2 óra, illetve 1 óra. Az orális szedáció protokollját bármelyik gyógyszerrel a 2. táblázat tartalmazza. A dinitrogén-oxid/oxigén analgézia bármelyik gyógyszerrel együtt alkalmazható.
A műtét előtt minden potenciális szájon át szedálható beteget alaposan ki kell vizsgálni kórtörténetét és egészségi állapotát. Ez az értékelés magában foglalja a lehetséges gyógyszerkölcsönhatások felmérését, a beteg orvosával való konzultációt és a tájékozott beleegyezést minden tervezett eljáráshoz. Mivel az alkalmazott gyógyszertől függetlenül minden beteget el kell vinni a rendelőbe és vissza a szedációs vizitre, az utazáshoz felelős felnőtt kísérőt kell biztosítani. A műtét után minden betegnek meg kell felelnie az elbocsátási kritériumoknak, mielőtt elbocsátják a fogorvosi rendelőből. Az elbocsátás kritériumai közé tartozhatnak olyan tényezők, mint a beteg tájékozódása az időhöz/helyhez/helyszínhez, az éberség, a járóképesség és a szóbeli válaszok megfelelősége.41
LEGÁLIS FELTÉTELEK
Összefoglalás
A triazolam és a zaleplon egyaránt rövid hatású nyugtatók, amelyek a leírt ajánlott dózisokban biztonságosan alkalmazhatók. A zaleplon újabb gyógyszer (1999), és még nem vizsgálták olyan jól, mint a triazolámot. Az egyes gyógyszerek jellemzőinek összefoglalása az 1. táblázatban található. A mellékhatások kockázata az ajánlott használat mellett alacsony. Egyik gyógyszernek sincs klinikailag jelentős aktív metabolitja. A triazolam és a zaleplon hatása módosulhat más gyógyszerek, élelmiszerek vagy gyógynövények egyidejű alkalmazásával. Az egyik gyógyszer gyakorlati alkalmazása a másikkal szemben az eljárás vagy a rendelés hosszától függhet. A triazolam alkalmasabb lehet a legfeljebb 2 órán át tartó rendelésekhez, míg a zaleplon alkalmasabb lehet a rövid, legfeljebb 1 órán át tartó rendelésekhez.
A 2. táblázatban felsorolt protokoll módosítása az, hogy a beteget a rendelést megelőző este lefekvéskor adagolják, majd a tervezett rendelés előtt 1 órával újabb adagot adnak. A beteget mindig elviszik a rendelésre és vissza.
Mivel nem készültek kinetikai tanulmányok, amelyek e gyógyszerek többszöri inkrementális (titrálás) alkalmazását vizsgálták volna, óvatosságra int, ha további intraoperatív dózisokra van szükség.
A fogorvosoknak át kell tekinteniük az ADA által a szájon át történő tudatos szedáció oktatására ajánlott követelményeket, valamint a saját államuk fogászati bizottságának követelményeit.
1. Dionne R. Szóbeli szedáció. Compend Contin Educ Dent. 1998;19:868-870.
2. Dionne RA, Kaneko Y. Overcoming pain and anxiety in dentistry. In: Dionne RA, Phero JC, Becker DE, szerk. A fájdalom és a szorongás kezelése a fogorvosi rendelőben. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3-5.
3. Flanagan DF. Orális triazolam szedáció az implantációs fogászatban. J Oral Implantol. 2004; 30(2):93-97.
4. Hobbs WR, Rall TW, Verdoon TA. Hipnotikumok és nyugtatók; etanol. In: Goodman and Gilman’s The Pharmacologic Basis of Therapeutics. 9. kiadás. New York, NY: McGraw-Hill; 1996:362-373.
5. Nissen D, szerk. Mosby’s Drug Consult. St. Louis, Mo: Mosby Inc; 2003:3171-3174.
6. Skatrud JB, Begle RL, Busch MA. Egyszeri, nagy dózisú triazolam lélegeztető hatása éber emberi alanyokban. Clin Pharmacol Ther. 1998;44:684-689.
7. Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, et al. Differential impairment of triazolam and zolpidem clearance by ritonavir. J Aquir Immune Defic Syndr. 2000;24:129-136.
8. Bardsley-Elliot A, Plosker GL. Nelfinavir: aktualizált adatok a HIV-fertőzésben történő alkalmazásáról. Gyógyszerek. 2000;59:581-620.
9. Yuan R, Flockhart DA, Balian JD. Az alprazolám, midazolám és triazolám metabolizmuson alapuló gyógyszerkölcsönhatásainak farmakokinetikai és farmakodinamikai következményei. J Clin Pharmacol. 1999;39:1109-1125.
10. Backman JT, Wang JS, Wen X, et al. A mibefradil, de nem az izradipin jelentősen megemeli a CYP3A4 szubsztrát triazolám plazmakoncentrációját. Clin Pharmacol Ther. 1999;66:401-407.
11. Takahashi H, Yoshimoto M, Higuchi H, et al. L-típusú és T-típusú kalciumcsatorna-blokkolók eltérő hatása a triazolam és a zolpidem hipnotikus hatásosságára patkányokban. Eur Neuropsychopharmacol. 1999;9:317-321.
12. Arky R, szerk. Physicians Desk Reference. Montvale, NJ: Medical Economics Press; 2002:2490-2493.
13. Halcion márkájú triazolam tabletta betegtájékoztatója. Kalamazoo, Michigan: Pharmacia & Upjohn Company; 2003. január. Elérhető a következő címen: http://www.pfizer.com/download/uspi_halcion.pdf. Hozzáférés 2005. március 17.
14. Bailey DG, Dresser GK. A grapefruitlé és a szív- és érrendszeri gyógyszerek közötti kölcsönhatások. Am J Cardiovasc Drugs. 2004;4:281-297.
15. Bailey DG, Dresser GK, Bend JR. Bergamottin, lime juice és vörösbor mint a citokróm P450 3A4 aktivitás gátlói: összehasonlítás a grapefruitlével. Clin Pharmacol Ther. 2003;73:529-537.
16. Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, et al. A citokróm P450 3A funkció helyreállításának időbeli lefolyása grapefruitlé egyszeri adagolása után. Cin Pharmacol Ther. 2003;74:121-129.
17. Dresser GK, Bailey DG. A nagy mennyiségben felírt gyógyszerek kölcsönhatásainak alapvető fogalmi és gyakorlati áttekintése. Can J Clin Pharmacol. 2002;9:191-198.
18. Pawlicki RE. Pszichológiai/viselkedési technikák a fogászati betegek fájdalmának és szorongásának kezelésében. Anesth Prog. 1991;38:120-127.
19. Raadal M, Coldwell SE, Kaakko T, et al. A triazolam randomizált klinikai vizsgálata 3-5 éves gyermekeknél. J Dent Res. 1999;78:1197-1203.
20. Tweedy CM, Milgrom P, Kharasch ED, et al. A szublingvális triazolam farmakokinetikája és klinikai hatásai gyermekfogászati betegeknél. J Clin Psychopharmacol. 2001;21:268-272.
21. Karl HW, Milgrom P, Domoto P, et al. Az orális triazolam farmakokinetikája gyermekeknél. J Clin Psychopharmacol. 1997;17:169-172.
22. Holdstock L, de Wit H. Egyéni különbségek az etanolra és a triazolamra adott szubjektív válaszok között. Behav Pharmacol. 1999;10:283-295.
23. Hayakawa T, Uchiyama M, Urata J. A triazolam kis dózisának hatása a P300-ra. Psychiatry Clin Neurosci. 1999;53:185-187.
24. Matear DW, Clarke D. Megfontolások az orális szedáció alkalmazásához intézményesített geriátriai betegnél fogászati beavatkozás során: az irodalom áttekintése. Spec Care Dentist. 1999;19:56-63.
25. Wynn RL, Bergman SA. A triazolam (Halcion) bejelentett mellékhatásai és gyógyszerkölcsönhatásai. Gen Dent. 2004;52:378-381.
26. Scheepers LD, Montgomery CJ, Kinahan AM, et al. A flumazenil plazmakoncentrációja intranazális beadást követően gyermekeknél. Can J Anaesth. 2000;47:120-124.
27. Heniff MS, Moore GP, Trout A, et al. A flumazenil beadási módjainak összehasonlítása a midazolam által kiváltott légzésdepresszió visszafordítására kutyamodellben. Acad Emerg Med. 1997;4:1115-1118.
28. Oliver FM, Sweatman TW, Unkel JH, et al. A szubmucosális vs. intravénás flumazenil (Romazicon) összehasonlító farmakokinetikája egy állatmodellben. Pediatr Dent. 2000;22:489-493.
29. Berthold CW, Dionne RA, Corey SE. A szublingválisan és szájon át beadott triazolam összehasonlítása szájsebészeti műtétek előtti premedikációban. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 1997;84:119-124.
30. Nissen D, szerk. Mosby’s Drug Consult. St. Louis, Mo: Mosby Inc; 2003:3290-3295.
31. Wang JS, DeVane CL. A nyugtató hipnotikumok farmakodinamikája és gyógyszerkölcsönhatásai. Psychopharmacol Bull. 2003;37(Winter):10-29.
32. Horstkotter C, Schepmann D, Blaschke G. Zaleplon metabolitok elválasztása és azonosítása emberi vizeletben kapilláris elektroforézissel lézer-indukált fluoreszcencia detektálással és folyadékkromatográfia-tömegspektrometriával. J Chromatogr A. 2003;1014:71-81.
33. Drover DR. Rövid hatású hipnózisos szerek összehasonlító farmakokinetikája és farmakodinamikája: zaleplon, zolpidem és zopiklon. Clin Pharmacokinet. 2004;43:227-238.
34. Vermeeren A. A hipnotikumok maradványhatásai: epidemiológia és klinikai vonatkozások. CNS Drugs. 2004;18:297-328.
35. Verster JC, Veldhuijzen DS, Volkerts ER. Az altatószerek maradványhatásai a vezetési képességre. Sleep Med Rev. 2004;8:309-325.
36. Whitmore JN, Fischer JR, Barton EC, Storm WF. Zaleplon által kiváltott nappali szunyókálásból való hirtelen ébredést követő teljesítmény. Aviat Space Environ Med. 2004;75:29-36.
37. Beaumont M, Batejat D, Coste O, et al. A zolpidem és a zaleplon hatása az alvásra, a légzési mintákra és a teljesítményre 4000 m szimulált magasságban. 4 000 m. Neuropszichobiológia. 2004;49:154-162.
38. Ancoli-Israel S, Walsh JK, Mangano RM, Fujimori M. A zaleplon, egy új nem-benzodiazepin hipnotikum, hatékonyan kezeli az álmatlanságot idős betegeknél anélkül, hogy rebound hatásokat okozna. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 1999;1:114-120.
39. Wiegand MH. Internist (Berl). 2003;44:1187-1192. (Németül.)
40. Sabbatini M, Crispo A, Pisani A, et al. A Zaleplon javítja az alvásminőséget fenntartó hemodialízises betegeknél. Nephron Clin Pract. 2003:94:c99-103.
41. Feck AS, Goodchild JH. Félős fogászati beteg rehabilitációja orális szedációval: az inkrementális orális beadási technika alkalmazása. Gen Dent. 2005;53:22-26
42. ADA állásfoglalások & Nyilatkozatok. A tudatos szedáció, a mélyszedáció és az általános érzéstelenítés alkalmazása a fogászatban. Elfogadta az Amerikai Fogászati Egyesület küldöttgyűlése, 1999. október. Elérhető a következő címen: http://www.ada.org/prof/resources/positions/statements/useof.asp. Hozzáférés 2005. március 8.
43. Az ADA álláspontjai & Nyilatkozatok. Irányelvek a szorongás és a fájdalom átfogó kontrolljának tanításához a fogászatban. Elfogadta az American Dental Associat
.