Free Press

I. Transzplantációs szívkilökődés:

Mint minden átültetett szilárd szerv esetében, a szív allograftja immunmediált kilökődésnek van kitéve, mivel a recipiens immunrendszere a donorszívet idegen szövetként ismeri fel. A kilökődésnek két általános típusa van: a sejtes kilökődés (a leggyakoribb típus) és az antitestek által közvetített kilökődés.

A sejtes kilökődés a betegek 20-40%-ánál fordul elő a transzplantációt követő első hat hónapban, majd ezt követően szórványosan. Ez a késői kilökődés típusa, amely gyakran megfigyelhető a reklámozottan alacsony immunszuppresszív gyógyszerszintek kíséretében, vagy olyan időszakok után, amikor a beteg nem tartja be a gyógyszeres kezeléseket, ez utóbbi helyzet depresszióval együtt is előfordulhat, gyakran serdülőkorú betegeknél.

Ez egy túlnyomórészt T-sejt-mediált folyamat, és mononukleáris sejtes infiltrációval és szívizomsejt-nekrózissal jár az endomyocardialis biopszián, ami a sejtes kilökődés diagnózisának “arany standardja”. Ez társulhat bal kamrai diszfunkcióval, akár diasztolés merevség, akár szisztolés elégtelenség formájában, az LV ejekciós frakció csökkenésével és ennek következtében a szívelégtelenség tipikus jeleinek és tüneteinek kialakulásával.

Az akut antitest-mediált kilökődést az utóbbi években ismerték fel valós entitásként. Ezt a recipiensben kialakuló antitestek közvetítik, amelyek gyakran a donor HLA antigénjei ellen irányulnak, és gyakran ugyanazokhoz a klinikai következményekhez vezet, mint a sejtes kilökődés. Szintén összefügg a szív allograft vaszkulopátia (CAV) későbbi kialakulásával.

II. Diagnosztikai megerősítés: Biztos, hogy betege szívtranszplantációs kilökődésben szenved?

Nincsenek tévedhetetlen klinikai kritériumok e diagnózis megerősítésére. Egy szívátültetett beteget, aki szívelégtelenség jeleivel és tüneteivel jelentkezik, akut kilökődésesnek kell tekinteni, amíg az ellenkezőjét nem bizonyítják.

A. Előzmények I. rész: A minták felismerése:

A szívkilökődés korai szakaszában a tünetek homályosak és nem specifikusak lehetnek, és fáradtságot és rossz közérzetet vagy hányingert foglalhatnak magukban. Később az akut kilökődésben szenvedő szívtranszplantált betegnek általában a szívelégtelenség kialakulására utaló és jellemző tünetei lesznek, beleértve a terheléssel járó nehézlégzést, az ortopnoét, a paroxysmalis éjszakai nehézlégzést és az ödémát.

A tünetek között kiemelkedő lehet a jobb felső kvadránsban jelentkező hasi diszkomfortérzés, ami a májkapszula megnyúlásának köszönhető a megemelkedett centrális vénás nyomás következtében. A beteg gyakran állítja, hogy kezd hasonlóan érezni magát, mint a transzplantáció előtt.

A kilökődés esetenként pitvari aritmiával jár, és a betegeket ki kell kérdezni a szívdobogás vagy szédülés előfordulása esetén, és kórházi felvétel esetén megfigyelt ágyon kell őket elhelyezni. Az aritmiák nem diagnosztizálják a kilökődést, de növelniük kell annak gyanúját.

A fizikai tünetek általában azok, amelyek bármely betegnél a szívelégtelenséggel összeegyeztethetők (pl. tüdőröptetés, kitágult nyaki vénák, megnagyobbodott/érzékeny máj, perifériás ödéma). A betegnél a normálisnál alacsonyabb vérnyomás kialakulása (nyilvánvaló ok, például kiszáradás nélkül) különösen baljós jel. A nyugalmi tachycardia, általában a 90-110-es tartományban, normális a transzplantált szív esetében, de a kiindulási értékhez viszonyított jelentős növekedés ugyanolyan baljós jelentőséggel bír, mint az alacsonyabb vérnyomás.

B. Előzmények 2. rész: Prevalencia:

Amint fentebb említettük, a szívátültetett recipiensek 20-40%-ánál a szívtranszplantációt követő első hat hónap során akut sejtszintű kilökődés fordul elő. Női recipienseknél valamivel gyakoribb, és az első posztoperatív évben bekövetkező halálesetek körülbelül 12%-áért felelős. A sejtes kilökődés következménye lehet a gyógyszerek be nem tartása, ami a serdülő populációban a legelterjedtebb.

Az akut antitest-közvetített kilökődés gyakorisága kevésbé egyértelmű, de sokkal gyakoribb azoknál a betegeknél, akik a transzplantáció előtt HLA antigénekkel szemben “szenzibilizálódtak”. Ilyen betegek közé tartoznak azok, akik transzfúziónak voltak kitéve, gyakran korábbi szívműtétek során, valamint a többpetéjű nők. Van némi bizonyíték arra, hogy a transzplantáció utáni szenzibilizációs események, például transzfúziók vagy akár védőoltások után is előfordulhat.

C. Előzmények 3. rész: Versengő diagnózisok, amelyek utánozhatják a transzplantációs szívkilökődést.

A szívelégtelenség egyéb okait is figyelembe kell venni a transzplantáció utáni betegnél. A perikardiális folyadékgyülem jelenléte, amely különösen a korai posztoperatív időszakban gyakori, perikardiális tamponádhoz és a fent említett legtöbb jelhez és tünethez vezethet.

Később a transzplantáció után az allograft vaszkulopátia kialakulása szisztolés vagy diasztolés bal kamrai (LV) és/vagy jobb kamrai (RV) diszfunkcióhoz vezethet. A szív denervált állapota miatt a transzplantált betegek nem képesek az angina pectoris szubjektív érzését megtapasztalni, így a mellkasi fájdalom hiánya nem zárja ki ezt a diagnózist. Alkalmanként a fertőző szövődmények, mint például a citomegalovírus (CMV) és a bakteriális szepszis szívizomgyulladáshoz és diszfunkcióhoz vezethetnek, és egy másik diagnosztikai szempontot jelentenek.

D. Fizikális vizsgálati leletek.

A szívallograft kilökődésének fizikális vizsgálati leletei a szívelégtelenség leletei. A vérnyomás a normálisnál alacsonyabb, a pulzusszám pedig a betegnél magasabb lehet a normálisnál. A láz szokatlan. Súlyos esetekben az alacsony szívteljesítménynek olyan jelei lehetnek, mint a szellemi obtundáció és a hűvös, nyirkos végtagok.

E. Milyen diagnosztikai vizsgálatokat kell elvégezni?

A diagnózis megerősítéséhez több laboratóriumi vizsgálatot és képalkotó vizsgálatot kell mérlegelni.

Milyen laboratóriumi vizsgálatokat kell elrendelni (ha van ilyen) a diagnózis felállításához? Hogyan kell értelmezni az eredményeket?

1a. “Arany standard”

A szívallograft kilökődésének “arany standard” diagnosztikai vizsgálata az endomyocardialis biopszia. Ezt az invazív eljárást általában tapasztalt szívkatéteres laboratóriumban végzik, általában fluoroszkópiát alkalmaznak, és a jobb belső nyakszirt megközelítését használják egy speciális bioptómás eszközzel, hogy három vagy négy mintát vegyenek a szívizomból a jobb kamra szeptumából.

Ez az eljárás tapasztalt kezekben meglehetősen biztonságos, és csak ritka szövődményekkel jár. Létezik egy nemzetközileg standardizált patológiai osztályozási skála az akut szívkilökődés szövettani súlyosságára.

A mintákat olyan tapasztalt kardiológiai patológusnak kell értelmeznie, aki ismeri ennek az osztályozási skálának a használatát. Ha antitest közvetítette kilökődés gyanúja merül fel, immunhisztokémiai és szerológiai vizsgálatot kell végezni a donor-specifikus antitestek meglétének és titerének megállapítására.

1b. Lehetséges alternatívák.

Az utóbbi években kifejlesztettek egy lehetséges nem invazív alternatívát az endomyocardialis biopsziára, amely alkalmas az alacsony kockázatú, kilökődésmentes betegek szűrésére. Ez egy perifériás vér leukocitáit vizsgáló vérvizsgálaton (Allomap néven) alapul, és ésszerű negatív prediktív értékkel rendelkezik. Nem korrelált azonban az antitestek által közvetített kilökődéssel, és ugyanolyan drága, mint a biopszia. A vizsgálat alatt álló újabb és bíztató módszerek közé tartozik a keringő donor-DNS vérvizsgálata.

Milyen képalkotó vizsgálatokat kell elrendelni (ha van ilyen) a diagnózis felállításához? Hogyan kell értelmezni az eredményeket?

Nincsenek olyan röntgenvizsgálatok, amelyek segítenének a szívkilökődés diagnózisának felállításában. A transthoracalis echokardiogram a pericardialis folyadékgyülem kizárására és a szisztolés funkció értékelésére a leghasznosabb, és általában ez az első elvégzett diagnosztikai vizsgálat.

A szisztolés funkció csökkenésének mértéke korrelál a helyzet sürgősségével, és az ejekciós frakció >10%-os csökkenése endomiokardiális biopszia elvégzéséhez kell, hogy vezessen más nyilvánvaló okok, például iszkémia vagy szepszis hiányában.

A 12 elvezetéses elektrokardiogram is fontos az alternatív diagnózisokra, például iszkémia vagy infarktusra utaló változások felméréséhez. A kilökődéshez társulhat az EKG-feszültség általános csökkenése perikardiális folyadékgyülem hiányában, de egyébként valóban nincsenek patognómikus EKG-jelek a kilökődésre. A rejekciót esetenként pitvari aritmiák kísérik, különösen a korai posztoperatív időszakban, de ezek nem megbízható indikátorok.

III. Kezelés.

A szívallograft akut kilökődésének kezelése általában az immunszuppresszió fokozását jelenti; az alkalmazott fokozás intenzitását a kilökődési epizód klinikai vagy szövettani súlyossága alapján választják meg. Mind a sejtes, mind az antitest-közvetített kilökődést nagy dózisú kortikoszteroidokkal kezelik, általában 500-1000 mg metilprednizolon intravénásan naponta 3 napon keresztül. Enyhe epizódok esetén, különösen a hosszú távú betegeknél, biztonságosan alkalmazható a szájon át szedett prednizon újrakezdése 1 mg/kg/nap adagban 3 napig, majd ezt követően csökkenő adagolással.

A hemodinamikai kompromisszum bármilyen jelével járó akut sejtes vagy antitest-közvetített kilökődés általában további, a kortikoszteroidokon túli terápiát tesz szükségessé, és ezt a kezelést lehetőség szerint orvosoknak és a transzplantált recipiensek ellátásában jártas központban kell alkalmazniuk. A leggyakrabban alkalmazott következő szer a nyúl antitimocita globulin (rATG), egy poliklonális antitestkészítmény, amely minden T-sejtet célba vesz. Intravénás infúzióban adják napi 1,5 mg/kg (legfeljebb 125 mg) adagban 3 napon keresztül.

A heveny antitest-közvetített kilökődés enyhe esetben kizárólag kortikoszteroidokkal kezelhető. ATG-t általában a fentiek szerint alkalmaznak, ha hemodinamikai instabilitás áll fenn. Ezt követően ajánlott, hogy a beteget plazmaferezisnek vessék alá a kilökődést közvetítő keringő antitestek eltávolítására.

A plazmaferezishez központi vénás katétert kell behelyezni, és naponta vagy minden második napon egy plazma térfogatcserét kell végezni, legalább öt kezelésen keresztül. A hemodinamikai instabilitással, súlyos graft diszfunkcióval vagy magas donorspecifikus antitest-titerrel rendelkező betegeknél intenzívebb kezdeti kezelésre (azaz napi plazmaferezisre) és hosszabb terápiás időtartamra lehet szükség.

A plazmafereziskúrát azonnal intravénás immunglobulin (IVIG) infúziójának kell követnie az antitestszintek visszaesésének elkerülése érdekében. Ezt 2 g/kg (legfeljebb 140 g) infúzió formájában kell adni, 2 egymást követő napra elosztva, az első adagot az utolsó plazmafereziskezelést követő 4 órán belül megkezdve. Rituximabot (monoklonális anti-CD20 antitest) néha ezt követően adnak, hogy meghosszabbítsák az antitesttermelés csökkenését.

A protokollok a különböző transzplantációs központokban eltérőek, de általában ezeket az összetevőket tartalmazzák

A. Azonnali kezelés.

Az akut kilökődés azonnali kezelésének a fentiek szerint nagy dózisú kortikoszteroidok adását kell magában foglalnia. A beteg gondos felmérése feltárhatja a diuretikus kezelés vagy súlyos esetekben akár inotróp támogatás szükségességét. A legtöbb esetben az inotróp támogatás szükségessége intenzív osztályra (intenzív osztály) való felvételt jelent, hemodinamikai monitorozással.

B. Fizikális vizsgálat Tippek a kezelés irányításához.

A beteg szokásos alapértékét jelentősen meghaladó szívfrekvencia és a beteg szokásos alapértékénél jelentősen alacsonyabb vérnyomás baljós jelek, csakúgy, mint a szívelégtelenség jelei és a harmadik szívhang a kilökődéses betegnél. Ezeknek a jeleknek a megszűnése a sikeres terápiát jelzi. Az ilyen klinikai javulás elmaradása vagy e leletek bármelyikének romlása a kezelésre adott válasz hiányára utal.

C. Laboratóriumi vizsgálatok a kezelésre adott válasz és a kezelés módosításának ellenőrzésére.

A kilökődési terápia sikerének ellenőrzésére kevés, vagy egyáltalán nem létező laboratóriumi vizsgálat áll rendelkezésre az utólagos endomyocardialis biopszián kívül. A legfontosabb a beteg klinikai stabilitásának és a hemodinamikai állapot javulásának (ha ezek veszélybe kerültek) globális értékelése.

A követéses echokardiográfia a szisztolés funkció helyreállásának értékelésére (ha az károsodott) fontos; a funkció tartósan károsodhat, de hatékony terápiával általában javul.

A hemodinamikai instabilitás folyamatos bizonyítéka, különösen az inotropszükséglet, baljós jelenség, és mechanikus keringéstámogatást és/vagy empirikus további kilökődési terápiát igényelhet. Az endomyocardialis biopszia követése általában a kilökődési terápiát követő körülbelül két hét elteltével javasolt.

D. Hosszú távú kezelés.

A szívtranszplantált recipiens akut kilökődési epizódjának kezelését követő hosszú távú kezelés magában foglalja az immunszuppresszív gyógyszerek szintjének gondos nyomon követését annak biztosítása érdekében, hogy azok a terápiás tartományban maradjanak, valamint a fertőzéses szövődmények gondos megfigyelését, amelyek az intenzívebb immunszuppresszió időszakában jelentkezhetnek.

Ha a szisztolés funkció továbbra is károsodott, akkor a szisztolés diszfunkció szokásos terápiáját kell alkalmazni, és béta-blokkolók és angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók adagját kell elkezdeni és a tolerálhatóságnak megfelelően titrálni.

E. A kezelés gyakori buktatói és mellékhatásai

A kilökődési terápia leggyakoribb nem szándékos mellékhatásai vagy következményei az opportunista fertőzések és a rosszindulatú daganatok kialakulása. A fertőző szövődményekre való fogékonyság rutinszerűen várható minden krónikus immunszuppresszióban részesülő betegnél; a fogékonyság szintje sokkal nagyobb az intenzívebb immunszuppresszió időszakaiban, mint amilyen a kilökődéses terápia során adott. Annak felismerése, hogy ez a nagyfokú fogékonyság a kilökődési terápia időablakában fennáll, ahhoz kell, hogy vezessen, hogy alacsony küszöbértékkel értékeljünk minden olyan panaszt, például lázat vagy köhögést, amely súlyos fertőzést jelenthet.

Minden krónikus immunszuppressziót igénylő betegnél az átlagosnál nagyobb a malignitás előfordulása, leggyakrabban a bőrt és a nyirokrendszert érintő malignitások. Ritkán fordul elő rákos megbetegedés egyetlen kilökődési epizódot követően, de azokat a betegeket, akik elég szerencsétlenek ahhoz, hogy több olyan epizódjuk is legyen, amely az immunszuppresszió fokozását igényli, gondosan figyelemmel kell kísérni.

IV. Kezelés társbetegségek esetén

A nagy dózisú kortikoszteroidok alkalmazása a kilökődés terápiájában glükózintoleranciában vagy nyílt cukorbetegségben szenvedő betegeknél általában átmenetileg romlik a glükózszabályozás, és a diabetikus gyógyszerek dózisát gyakran ennek megfelelően módosítani kell.

A betegtanácsadás rendkívül fontos azokban az esetekben, amikor a kilökődési epizód az immunszuppresszív kezelés be nem tartásának következménye. A betegeknek tudniuk kell, hogy a súlyos kilökődési epizód következtében meghalhatnak vagy rokkanttá válhatnak, és hogy a rendszeres gyógyszeres kezelés betartása elsődleges fontosságú. Ettől eltekintve fontos hangsúlyozni, hogy a beteg ismerje fel a szívelégtelenség jeleit és tüneteit (általában nem jelent problémát azoknál a betegeknél, akiknek a transzplantáció előtt mind előrehaladott szívelégtelenségben szenvedtek) és a lehetséges fertőző szövődményeket.

A. Megfelelő profilaxis és egyéb intézkedések a visszafogadás megelőzésére.

A kilökődési epizód után egy ideig nagyon gondosan követni kell az immunszuppresszív gyógyszerek szintjét, és nem szabad hagyni, hogy akár csak a szubterápiás tartományok közelébe csökkenjen.

VI. Mi a bizonyíték a konkrét kezelési és kezelési ajánlásokhoz?

“A Nemzetközi Szív- és Tüdőtranszplantációs Társaság irányelvei a szívátültetett recipiensek ellátására. Task force 2: Immunszuppresszió és kilökődés”. J Heart Lung Transplant. vol. 29. 2010. pp. 914-956.

Pham, MX, Teuteberg, JJ, Kfoury, AG. “Gene-expression profiling for rejection surveillance after cardiac transplantation”. New Engl J Med. vol. 362. 2010. pp. 1890-1900.

DeVlaminck, I, Valantine, HA, Snyder, TM. “A keringő sejtmentes DNS lehetővé teszi a szívtranszplantáció kilökődésének noninvazív diagnózisát”. Sci Transl Med. vol. 6. 2014. pp. 241-8.