Free Press

Klinikai diagnózis

Az ARVC leggyakoribb klinikai megnyilvánulásai a bal oldali ági blokk (LBBB) morfológiájú kamrai aritmiák, az EKG depolarizációs/repolarizációs változásai, amelyek többnyire a jobb prekordialis elvezetésekre lokalizálódnak, valamint a jobb kamra globális és/vagy regionális diszfunkciója és strukturális változásai.1-6.Azok a betegek azonban, akiknél az ARVC klinikai diagnózisa a tipikus leletek, például a jobb prekordiális EKG-változások, a jobb kamrai ritmuszavarok, valamint a jobb kamra strukturális és funkcionális rendellenességei alapján állítható fel, a betegség spektrumának csak az egyik végletét képviselik. Számos esetet nem ismernek fel, mert az első szívmegállással járó megjelenésig tünetmentesek, vagy a hagyományos, nem invazív módszerekkel nehezen diagnosztizálhatók. Ezzel kapcsolatban az olaszországi Veneto régióban a fiatalok hirtelen halálának prospektív vizsgálata kimutatta, hogy a fiatalok és sportolók körében a halálos kimenetelű események közel 20%-át rejtett ARVC okozta. A spektrum másik végletét azok a betegek alkotják, akiknél a tünetek megjelenésekor nem ismerték fel az ARVC diagnózisát, akiknél a későbbi években pangásos szívelégtelenség jelentkezik kamrai aritmiával vagy anélkül, és akiket gyakran tévesen dilatatív kardiomiopátiának diagnosztizálnak4.

Az Európai Kardiológiai Társaság myocardialis és pericardialis betegségekkel foglalkozó munkacsoportjának ARVC-vel foglalkozó tanulmányozócsoportja és a Nemzetközi Kardiológiai Társaság és Szövetség kardiomiopátiákkal foglalkozó tudományos tanácsa szabványosított diagnosztikai kritériumokat javasolt.6 Ezt a munkacsoportot azért hozták létre, mert felismerték, hogy az ARVC diagnózisa nehézségekbe ütközhet az EKG-eltérések specificitásával, az LBBB-morfológiájú kamrai ritmuszavarok különböző lehetséges etiológiáival, a jobb kamra szerkezetének és funkciójának értékelésével, valamint az endomyocardialis biopsziás leletek értelmezésével kapcsolatos számos probléma miatt. A munkacsoport irányelvei szerint az ARVC diagnózisa a genetikai, elektrokardiográfiás, aritmiás, morfofunkcionális és szövettani tényezőket felölelő fő és mellékkritériumok meglétén alapul (1. táblázat). Ezen osztályozás alapján az ARVC diagnózisa két fő kritérium vagy egy fő plusz két mellékes vagy négy mellékes kritérium jelenlétében teljesülne a különböző csoportokból. Bár ezek az iránymutatások az ARVC diagnózisának hasznos klinikai megközelítését jelentik, a diagnosztikus kritériumok optimális értékelése nagy betegpopuláción végzett prospektív értékelést igényel.

Genetika

A családi hátteret az ARVC esetek közel 50%-ában bizonyították, autoszomális domináns öröklődési mintával.57 Az érintett gének és a betegséget okozó molekuláris hibák még ismeretlenek. Eddig azonban hét ARVC-lokuszt azonosítottak, amelyek közül kettő a 14. kromoszóma közvetlen közelében található (14q23-q24 és 14q12-q22),8 a többi pedig az 1. kromoszómán (1q42-q43), a 2. kromoszómán (2q32.1-q32.2), a 3. kromoszómán (3p23) és a 10. kromoszómán (p12-p14). Az ARVC egy autoszomális recesszív változatát, amely palmoplantáris keratózissal és gyapjas szőrzettel társul (ún. “Naxos-kór”), a 17-es kromoszómán térképezték le. Az aktinint és a keratint kódoló géneket az ARVC domináns, illetve recesszív változatának lehetséges jelöltjeinek tekintették. Figyelemre méltó, hogy a padovai tapasztalatok szerint a klinikai és genetikai szűrésen átesett ARVC családok mintegy 50%-a nem mutatott kapcsolatot az ismert kromoszómális lókuszok egyikével sem. Ezért további genetikai heterogenitás feltételezhető. Bár indokolt az ARVC preklinikai diagnózisa DNS-karakterizálással, jelenleg még nem áll rendelkezésre szűrésre alkalmas genetikai teszt.

Depolarizációs/repolarizációs eltérések

EKG-eltérések az ARVC-betegek akár 90%-ánál kimutathatók.5 A leggyakoribb eltérés a jobb kamrát feltáró prekordiális elvezetésekben (V1-V3) jelentkező T-hullám-inverzió (2. ábra). A T-hullámok inverziója gyakran társul enyhe ST-szegmensemelkedéssel (< 0,1 mV). Ezek a repolarizációs változások nem specifikusak, és csak kisebb diagnosztikai kritériumnak tekinthetők, mivel nőknél és 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél normális változatot jelenthetnek, vagy másodlagosak lehetnek jobb ági kötegblokkhoz, akár izoláltan, akár a jobb kamra túlterhelését okozó veleszületett szívbetegség hátterében.

A késleltetett jobb kamrai aktivációt tükröző EKG-rendellenességek széles spektruma magában foglalja a teljes vagy nem teljes jobb ági blokkot, a jobb prekordiális QRS időtartamának meghosszabbodását és a posztekcitációs epsilon-hullámokat – azaz a QRS-komplexum után, az ST-szegmens elején jelentkező kis amplitúdójú potenciálokat. A felszíni EKG és az epikardiális térképezés közötti korreláció azt mutatta, hogy ezek az EKG-változások inkább intraventrikuláris myocardialis (“parietális blokk”), mint speciális ingerületvezetési rendszer (“szeptális blokk”) vezetési hibát tükröznek.9 Mind a jobb prekordiális QRS-meghosszabbodás, mind az epsilon-hullámok fő diagnosztikai kritériumnak számítanak. A QRS-komplexum lokalizált megnyúlása a V1-V3-ban 110 ms-nál többre viszonylag érzékeny és specifikus diagnosztikai marker; ez felelős leginkább a 12 elvezetés közötti QT-diszperzióért, amely a jelentések szerint összefügg a hirtelen halál kockázatával. Az epsilon-hullámok a standard 12 elvezetéses EKG-n ritkák, de az ARVC-betegek több mint 30%-ánál késői potenciálok formájában kimutathatók nagy felbontású EKG-val és jelátlagolási technikákkal. A késői potenciálok töredezett, alacsony amplitúdójú potenciálok a QRS-komplexum terminális részében. Ezek a lassú intraventrikuláris vezetés területeit tükrözik, amelyek hajlamosíthatnak a reentráns kamrai aritmiákra. A mögöttes szubsztrátum a túlélő szívizomzat zsír- és rostos szövetekkel átszőtt szigeteiből áll, ami a kamrai szívizomzat elektromos aktivációjának fragmentálódását okozza. ARVC-ben a késői potenciálok nem specifikusak a reentráló kamrai aritmiákra, és jobban korrelálnak a jobb kamra érintettségének kiterjedésével és a betegség időbeli progressziójával. Nemrégiben összefüggésről számoltak be a késői potenciálok, a pótló típusú rostos szövet mennyisége és a jobb kamrai diszfunkció mértéke között. A kevésbé gyakori EKG-eltérések közé tartoznak a 2,5 mV-ot meghaladó amplitúdójú P-hullámok, az alacsony feszültségű QRS-komplexus a perifériás elvezetésekben és a T-hullám-inverzió az inferior elvezetésekben.

Ventrikuláris aritmiák

Bár vannak olyan tünetmentes ARVC-betegek, akiket véletlenül vagy családi szűrés keretében ismernek fel, a betegség legáltalánosabb klinikai megjelenése a jobb kamrai eredetű, tüneti kamrai aritmiák, amelyek jellemzően terhelés közben jelentkeznek. A kapcsolódó tünetek közé tartozik a szívdobogás, a preszinkópia és a szinkópa. A kamrai ritmuszavarok az izolált korai kamrai ütésektől (2. ábra) az LBBB-morfológiájú tartós kamrai tachikardiáig (VT) vagy a hirtelen szívmegálláshoz vezető kamrafibrillációig (VF) terjednek. A QRS-morfológia és az átlagos QRS-tengely a VT során tükrözi a keletkezés helyét: az inferior tengelyű LBBB a jobb kamrai kiáramlási traktusra, míg a superior tengelyű LBBB a jobb kamra alsó falára utal. Nem ritka, hogy előrehaladott ARVC-ben szenvedő betegeknél a VT többféle morfológiájú, ami több jobb kamrai aritmogén fókuszra utal. Az LBBB-mintázatú VT-k nem specifikusak az ARVC-re.

Jobb kamrai tachycardia jelenlétében az ARVC diagnózisának mérlegelése előtt ki kell zárni a következő, jobb kamrai érintettséggel jellemezhető strukturális szívbetegségeket: veleszületett szívbetegség, például javított Fallot-tetralógia, Ebstein-anomália, pitvari szeptumdefektus és részleges anomális vénás visszaáramlás; szerzett betegség, például tricuspidalis billentyűbetegség, pulmonális hipertónia és jobb kamrai infarktus; és tágult kardiomiopátia szövődményeként fellépő bundle branch re-entry. Miután a jobb kamra strukturális alapbetegségét kizárták, a differenciáldiagnózisnak tartalmaznia kell a Mahaim-féle preexcitált atrioventricularis re-entry tachycardiát vagy az idiopátiás jobb kamrai kiáramlási tachycardiát. Az ARVC-t gyakran nehéz megkülönböztetni az utóbbi állapottól, amely általában jóindulatú és nem családi eredetű. Még mindig vitatott, hogy a jobb kamrai kiáramlási traktus tachycardia az ARVC egy kisebb formáját képviseli-e, amire a mágneses rezonanciás képalkotó eljárással (MRI) gyakran kimutatott jobb kamrai szerkezeti eltérések utalnak.

A hirtelen szívmegálláshoz vezető VF valódi előfordulása ARVC-s betegeknél továbbra sem ismert, mivel sok esetet csak post mortem fedeznek fel. VF viszonylag ritkán fordul elő ismert ARVC-s betegeknél, akik a tüneti kamrai tachycardia orvosi kezelésében részesülnek, bár a gyors, hemodinamikailag instabil vagy elhúzódó VT néhány esete VF-vé fajulhat. Másrészt a hirtelen VF a legvalószínűbb mechanizmusa a hirtelen hirtelen halálnak a korábban tünetmentes fiataloknál és a sportolóknál, akiknek rejtett ARVC-jük van10. Azt, hogy a betegek ezen alcsoportjában a VF a betegség progressziójának akut fázisához kapcsolódik-e, akár a myocyta nekrózis-apoptózis, akár a gyulladás miatt, még meg kell állapítani.

A jobb kamra morfofunkciós rendellenességeinek képalkotása

A jobb kamra morfofunkciós rendellenességeinek echokardiográfiával, angiográfiával és MRI-vel történő kimutatása az ARVC diagnózisának egyik fő kritériuma5. A funkcionális és strukturális rendellenességek a következőkből állnak: globális jobb kamratágulat ejekciós frakciócsökkenéssel és bal kamrai érintettséggel vagy anélkül; szegmentális jobb kamratágulat dyskinesiával vagy anélkül (aneurizmák és dudorok); és falmozgási rendellenességek, például ipo-akinesia vagy dyskinesia.

A képalkotó technikák mindegyikéhez jelentős korlátok kapcsolódnak a jobb kamrai változások kimutatásának diagnosztikus pontosságát illetően. A jobb kamrai angiográfiát általában az ARVC diagnózisának arany standardjának tekintik. Az infundibularis, apikális és subtricuspidalis régiókban lokalizált akinetikus vagy diszkinetikus dudorok angiográfiás kimutatása magas diagnosztikus specificitással rendelkezik (több mint 90%).11 A tágulási akinézia nagy kiterjedésű, szabálytalan és “mamillás” aspektusú területei, amelyek leggyakrabban a jobb kamra inferior falát érintik, szintén jelentősen összefüggnek az ARVC diagnózisával. Ugyanakkor jelentős megfigyelők közötti variabilitásról számoltak be a jobb kamrai falmozgás-rendellenességek kontrasztos angiográfiával történő vizuális értékelését illetően.

A jobb kamrai angiográfiával összehasonlítva az echokardiográfia nem invazív és széles körben alkalmazott technika, és az első vonalbeli képalkotó eljárást jelenti az ARVC gyanújában szenvedő betegek értékelésében vagy a családtagok szűrésében. Az echokardiográfia lehetővé teszi a sorozatos vizsgálatokat is, amelyek célja a betegség progressziójának értékelése az érintett betegek követése során. Ezenkívül az echokardiográfia megbízható módszer az ARVC differenciáldiagnosztikájában, mivel könnyen kizárja az egyéb jobb kamrai betegségeket, mint például az Ebstein-anomáliát, pitvari szeptumdefektust stb. A falmozgás és a szerkezeti eltérések vizuális értékelésén kívül a diagnosztikai pontosság növelése érdekében kötelező a jobb kamra kvantitatív echokardiográfiás értékelése, beleértve a végdiasztolés üregméretek (bemeneti, kimeneti és középkamrai test), a falvastagság, a térfogat és a funkció mérését. A tipikus echokardiográfiás jellemzők megléte esetén a kontrasztanyagos angiográfia vagy MRI elkerülhető, míg a betegségre gyanús betegeknél a határeset vagy a látszólag normális lelet további vizsgálatot igényel.

Az MRI vonzó képalkotó módszer, mivel nem invazív, és egyedülálló módon képes a szövetek jellemzésére, különösen a zsír és az izom megkülönböztetésével.12 A legújabb vizsgálatok számos korlátot és nagyfokú megfigyelők közötti variabilitást mutattak ki a szabad fal elvékonyodásának és a zsírlerakódásnak – a legjellemzőbb strukturális változásoknak – az MRI-vel történő értékelésében (3. ábra). A jobb kamra szabad fala mindössze 4-5 mm vastag, és a mozgásartifaktumok gyakran nem eredményeznek elegendő minőséget/spektrális felbontást a jobb kamra falvastagságának pontos számszerűsítéséhez. Az epikardiális és perikardiális zsír normális jelenléte szintén megnehezíti a valódi intramyocardiális zsír azonosítását. Egyes területek – például a subtricuspidalis régió – nem különböztethetők meg könnyen a zsírban gazdag atrioventricularis sulcustól. Az utóbbi időben egyre nagyobb hangsúlyt kapnak a funkcionális módszerek, például a jobb kamra térfogatának becslése cine MRI-vel. Ez a megközelítés lehetővé teszi a jobb kamrai falmozgás-rendellenességek és a tágulat fókuszos területeinek pontos értékelését is, diszkinéziával vagy anélkül. Összefoglalva, bár az MRI ígéretes technika a jobb kamra anatómiájának és funkciójának megrajzolására, valamint a jobb kamra falának összetételének jellemzésére, diagnosztikai érzékenységét és specificitását még meg kell határozni, mivel az észlelt képek minősége jelenleg nagyrészt egyéni értelmezés függvénye.