Az irritábilis bél szindróma vagy IBS egy sokrétű rendellenesség, amelyet évtizedek óta tartó orvosi vita övez a zavarba ejtő patofiziológiájáról, és amelyet megbélyegeznek azok az alaptalan hiedelmek, hogy a tünetek teljesen pszichológiai eredetűek. Az IBS a leggyakoribb GI-rendellenesség, amelyet az alapellátó orvosok látnak, és becslések szerint Észak-Amerikában minden ötödik felnőttet érint. Az IBS-betegek 3 altípust különböztetnek meg az uralkodó tünetek alapján.
IBS altípusok
- hasmenéses túlsúlyú IBS (IBS-D)
- székrekedéses túlsúlyú IBS (IBS-C)
- vegyes hasmenéses/székrekedéses IBS (IBS-M)
Az IBS zavarja a betegek társadalmi életét, családi életét, sőt még az oktatásukat és karrierjüket is. Ez a második vezető oka a munkavállalók hiányzásának. Az 1900-as évek közepe óta egyre fejlődő koncepcionális mechanizmusokat javasolnak az IBS rejtélyes belső működésének magyarázatára. Az egyre gyarapodó bizonyítékok egyre inkább alátámasztják az agy-bél tengely közötti diszreguláció elméletét, valamint egy “második agy” létezését a belekben.
Az IBS-re utaló megváltozott bélműködés, a hasi fájdalom és az érzékenység tünetei a bél, az agy és az autonóm idegrendszer – amely magában foglalja a paraszimpatikus, a szimpatikus és az enterális idegrendszert – vagy ENS – közötti kölcsönhatás zavarának tűnik, amit ma már az “alsó agynak” neveznek.”
“Az enterális idegrendszerrel kapcsolatos ismereteink állapota a közelmúltig pozitívan középkori volt” – mondta Dr. Michael Gershon, a Columbia Egyetem anatómiai és sejtbiológiai tanszékének professzora és elnöke – “de a közelmúltban a bélben található ezen agy megértésében elért jelentős előrelépések azt eredményezték, hogy a klinikai orvoslásban, és nem jobban, mint az IBS-ben, egyre jobban felértékelődött a jelentősége.”
Az ENS a glia által támogatott neuronok kiterjedt hálózatából áll. Az enterális glia analóg a CNS asztrocitáival. Az enterális gliafolyamatok az enterális axonok nagy kötegeit veszik körül. A vékonybél körülbelül 100 millió idegsejtet tartalmaz, ami nagyjából megegyezik a gerincvelőben található idegsejtek számával.
Az ENS-t két idegplexus alkotja: egy nagyobb, a muscularis externa izomrétegei között elhelyezkedő myentericus plexus, amely a motilitásért felelős idegsejteknek ad otthont. Egy kisebb, submucosalis plexusban szenzoros sejtek találhatók, amelyek a plexus myentericus neuronjaival beszélgetnek, és motoros idegsejteket tartalmaznak, amelyek serkentik a luminális szekréciót.
Az agyból a bélbe érkező jelek kritikus szerepet játszanak az optimális emésztési funkció fenntartásában, a GI traktus reflexes szabályozásában és a hangulati állapotok modulálásában.
Az ENS képes szabályozni a perisztaltikát és a szekréciót – a központi idegrendszertől függetlenül.
Ha elvágjuk a központi idegrendszeri kapcsolatot a bélrendszerrel, a bélműködés megmarad. Az ENS számos neuropeptidre és kismolekulára támaszkodik a bélmozgás és a szekréció szabályozásában. A tudományos bizonyítékok határozottan arra utalnak, hogy a szerotonin – vagy 5HT – az egyik legfontosabb jelzőmolekula, amely részt vesz a perisztaltikus reflexben – és hogy a szerotonin jelátvitel változásai felelősek lehetnek az IBS tüneteiért. A szervezetben található szerotonin 95 százaléka a bélben található.
“Először az 1960-as években javasoltam, hogy a szerotonin egy enterális neurotranszmitter” – magyarázta Dr. Gershon – “és az 1980-as évek elejére a felvetésemet megerősítették, és tudóscsoportok megállapították, hogy a szerotonin nemcsak egy neurotranszmitter, hanem egy olyan jelzőmolekula is, amely végső soron a perisztaltikus és szekréciós reflexeket váltja ki. Ma már tudjuk, hogy a bélben legalább hét különböző szerotoninreceptor található.”
Azért, hogy a bél szabályozza a saját viselkedését és kiváltson bármilyen reflexet, érzékelnie kell, mi történik a bél lumenében. Ezt két érzékelő segítségével teszi: a bél intrinsic primer afferens neuronjai (IPANS) és az enterochromaffin (EC) sejtek segítségével.
“Az IPAN-okat a luminális tartalom, például a nyomás, a tápanyagok vagy a savasság aktiválja, és ők azok az érzékelők, amelyek mozgósítják a vékonybélben a keveredést és a propulziót szabályozó neuronokat” – mondta Dr. Gershon. A szerotonin nagy koncentrációja az EC-sejtekben e sejtek bazális szemcséiben található, mivel a szerotonin a bélfalba választódik ki, nem pedig a lumenbe.
Az EC-k szerotonint bocsátanak ki az alatta lévő kötőszöveti térbe, amely tartalmazza azokat az idegrostokat, amelyek szerotoninreceptorokat expresszálnak, és így reagálnak a szerotoninra.
Ezek közé a receptorok közé tartoznak az 5-HT3 receptorok, amelyekről ismert, hogy a fájdalmat, hányingert és más káros érzéseket kódoló jeleket küldenek a központi idegrendszerbe. Ez a szerotonin felszabadulás a nyálkahártya ingerlése következtében következik be.
A szerotonin felszabadulása és az ENS-en belüli interneuronok aktiválása más neurotranszmitterek, például acetilkolin és Substance P kaszkádját váltja ki, amely perisztaltikus és titkár reflexeket gerjeszt.
“Most már kiterjedt adatokkal rendelkezünk, amelyek megerősítik, hogy a szerotonin serkenti a perisztaltikus reflexet, amikor a nyálkahártya felszínére kerül, és hogy a szerotonin felszabadul, amikor a perisztaltika beindul. Azt is tudjuk, hogy ez a reflex megszűnik, ha a szerotonin nyálkahártya-hatását blokkoljuk” – mondta Dr. Gershon.
Minél többet tudunk a szerotonin szerepéről az enterális idegrendszerben, annál közelebb kerülünk ahhoz, hogy hatékony terápiás szereket hozzunk létre, amelyek képesek manipulálni a szerotonin hatását és enyhíteni a tüneteket.
“Ahogy végre nyilvánvalóvá vált a neurotranszmitterek, például a szerotonin valódi bősége a bélben, lehetővé vált, hogy ezen anyagok hatását felhasználva megfejtsük a második agy titkait, és az adatokat felhasználva vigaszt nyújtsunk a bajba jutott bélnek” – magyarázta Dr. Gershon.
A szerotonin vagy 5HT az enterális idegrendszer szerves neurotranszmittere, amely alapvetően befolyásolja a bélműködést. Különösen érdekesek az 5HT3 és 5HT4 szerotoninreceptorok – a motilitás, a szekréció és még a fájdalomérzet kulcsfontosságú közvetítői is. Miután a szerotonin felszabadul a bélfalban található enterokromaffin sejtekből, a bélfal idegvégződéseiben lévő receptorokhoz áramlik, és azokhoz kötődik. A normális bélműködés kulcsa az, hogy a felszabadult szabad szerotonin mennyi ideig marad a bélfalban. A szerotonin transzporter vagy SERT egy rendkívül fontos transzporterfehérje, amely a szerotonin újrafelvételéért felelős a szinaptikus térből. Ha az újrafelvétel blokkolva van, a sejtek nem tudják inaktiválni a szerotonint.
“Kollégáimmal nemrég fedeztük fel, hogy az IBS-ben szenvedő betegeknél jelentősen csökken a szerotonin-transzporter, vagyis a SERT mennyisége a bélfalat bélelő sejtekben” – mondta Dr. Gershon. “Ez azt jelenti, hogy egyes IBS-es betegeknél a SERT mechanizmusa nem megfelelő, ami miatt a szerotonin hosszabb ideig marad a szervezetben, ami zavaró bélrendszeri változásokat vált ki.”
A fokozott bélreakciók, például görcsök és hasmenés mellett a fájdalomreceptorok is érzékenyebbnek tűnnek, így a legkisebb bélpuffadás is nagy fájdalmat okozhat egy étkezés után.
“A bélfalban található 5HT3 receptorok, amelyek a bél idegrendszerében helyezkednek el, részt vesznek a GI motoros és szekréciós funkcióiban” – mondta Dr. Lin Chang, a David Geffen School of Medicine emésztőszervi betegségek osztályának docense. “Az 5HT3 receptorok az extrinsic szenzoros idegeken is jelen vannak, amelyek kritikus fontosságúak a bélből az agyba történő jelek visszaküldésében. Ha tehát a bél olyan fájdalmas ingereknek van kitéve, mint a normális egyéneknél a túlzott nyújtás vagy összehúzódás, ezek az extrinsic idegek stimulálódnak, és az információt az agy bizonyos területeire küldik, amelyek részt vesznek a fájdalomválaszban. Normális körülmények között ezek az agyi régiók aktiválódnak, és más idegpályák aktiválódásához és olyan vegyi anyagok felszabadulásához vezetnek, amelyek elnyomják és csökkentik a fájdalmat.
“Úgy tűnik azonban, hogy ez a folyamat az IBS-ben szenvedőknél nem normálisan zajlik. Ez arra utal, hogy az IBS-ben szenvedő betegek esetleg nem tudják használni a központi idegrendszer lefelé szabályozó mechanizmusait válaszul a bejövő vagy várható zsigeri fájdalomra.”
Az elmúlt években a szerotoninszint és -aktivitás szabályozására képes új terápiás célpontok felfedezése igen ígéretessé tette az IBS kezelését. A bélben lévő szerotoninreceptorok blokkolásával vagy stimulálásával kezelhető az IBS-ben szenvedők kóros bélműködése.
A szerotonin GI-motilitásban és -érzékenységben betöltött szerepének megértésében elért eredmények vezettek az 5-HT4 agonisták – amelyek serkentő hatással vannak a bélmotilitásra és -szekrécióra – és az 5HT3 antagonisták – amelyek gátló hatással vannak a bélmotilitásra és -szekrécióra – kifejlesztéséhez.
“A szelektív 5-HT4 agonisták előnyösnek bizonyultak a székrekedéssel járó IBS tüneteinek enyhítésében nőknél. Az ilyen típusú gyógyszerek stimulálják az 5-HT4 receptorokat, elősegítik a perisztaltikát és a kloridszekréciót, és ezáltal javítják a székletürítés gyakoriságát, állagát, sőt a puffadást is” – mondta Dr. Chang.
Az IBS-re javallt 5-HT3 antagonisták olyan betegeknél hasznosak, akiknek fő panasza a hasmenés. Az 5-HT3 antagonisták, blokkolják a szerotonin hatását a megfelelő receptorhelyeken, amelyek az enterális idegrendszerben és a külső idegrendszerben szétszórva találhatók.
Kutatások kimutatták, hogy az 5-HT3 antagonisták nemcsak a székletürítés gyakoriságát csökkentik és a széklet szilárdságát növelik IBS-D-ben, hanem a hasi fájdalmat és kellemetlenséget is csökkentik.
“Nemcsak a beteg fájdalomérzetét változtatják meg”, magyarázta Dr. Chang, “hanem a bél motilitási tevékenységét is megváltoztatják. Ez részben ezeknek a szereknek az agyban kifejtett központi hatásai miatt lehet, de az 5HT3 receptorok bélrendszerbeli blokkolásának is köszönhető.”
Kiemelendő, hogy ezeket a szelektív szerotoninreceptoros gyógyszereket megfelelő kezelési tervvel és a betegek felvilágosításával együtt kell alkalmazni.”
Az IBS kezelésére használt 5HT3-antagonista kifejezetten a hasmenéses tünetekkel járó IBS kezelésére szolgál, nem pedig a székrekedéssel járó IBS-es betegek számára. Ezért annak felírása egy IBS-székrekedéses túlsúlyban lévő betegnek nem lenne előnyös, sőt, akár káros is lehet.
A betegek számára az IBS és a vele járó fájdalom kezelésének hatékonyabb módjainak biztosítása továbbra is prioritást élvez. Egy amerikai betegfelmérés alapján az IBS-ben szenvedők mintegy 39%-a minősíti fájdalmát súlyosnak, és az IBS-betegek több mint 50%-a elégedetlen a gyógyszereivel. Most, a kifejezetten a bélben lévő szerotonin aktivitással való kölcsönhatásra vagy annak befolyásolására kifejlesztett új terápiák, például az 5HT3 antagonisták és az 5HT4 agonisták megjelenésével a modern orvostudomány lenyűgöző lépéseket tesz e statisztikák megváltoztatása felé.