Forráskeresés: “Billy Campbell” – hírek – újságok – könyvek – tudós – JSTOR (2016. szeptember) (Learn how and when to remove this template message)
Az 1980-as évek sikeres szitkomja, a Family Ties egyik epizódjában való szereplés után Campbell első kiemelkedő szerepe Luke Fuller, Steven Carrington szeretője volt a Dinasztiában. Campbell a sorozat ötödik évadában (1984-85) tűnt fel, amikor a Dinasztia volt az amerikai televíziózás első számú sorozata. Ezt követően állandó szerepet kapott Joey Indelli nyomozó szerepében az NBC 1986-88-as Crime Story című sorozatában. Campbell volt a Star Trek: A következő generáció producereinek első számú választása William Riker szerepére, de elvesztette a szerepet Jonathan Frakes miatt. Campbell vendégszerepelt a sorozat második évadában, a címszereplőt alakította a “The Outrageous Okona” című filmben.
1991-ben Campbell játszotta a The Rocketeer főszerepét. Ezt követően “Quincey Morris”, egy vámpírvadász szerepében tűnt fel a Bram Stoker’s Dracula (1992) című filmben. 1993-ban főszerepet játszott a rövid életű Moon Over Miami című detektívsorozatban, majd elnyerte Dr. Jon Fielding szerepét a Tales of the City televíziós adaptációjában. 1998-ban szerepelt a More Tales of the City folytatásában, majd 2001-ben a Further Tales of the City-ben.
1999-ben Campbell Rick Sammler szerepét kezdte el játszani a Once and Again-ben, Sela Warddal szemben. A sorozat három évadon keresztül futott 2002-ig, ez idő alatt Campbell Golden Globe-jelölést kapott a legjobb színészi alakításért drámai sorozatban. Ezután Campbell állandó szerepet kapott Jordan Collier szerepében a The 4400 című sci-fi sorozatban, amelyet 2004-2007 között négy évadon keresztül sugároztak az USA Network csatornán. 2005-ben visszatérő szerepe volt a The O.C.
A 2002-es Enough című filmben játszott szerepe után, amelyben Jennifer Lopez karakterének bántalmazó férjét alakította, 2003-ban a sorozatgyilkos Ted Bundy-t alakította a The Stranger Beside Me (Az idegen mellettem) című tévéfilmben. Ezután a Law & Order 2004-es epizódjában egy főiskolai professzort alakított, akit azzal vádolnak, hogy megerőszakolt egy diákot: Special Victims Unit című sorozatban, és egy megvádolt sorozatgyilkost is játszott, aki védi magát a 2007-es Shark című televíziós sorozatban. 2010-ben Campbell visszatérő szerepet kapott a Melrose Place rövid életű újjáélesztésében. Ezt követően Campbell kiemelt szerepet kapott az AMC The Killing című sorozatában, amely az azonos című dán sorozat amerikai remake-je.
2012-ben Campbell játszotta a szigorú, de kedves apát a Fat Kid Rules the World című független filmben. 2000-ben Campbell-t a People magazin a “Világ 50 legszebb embere” közé választotta. 2013-ban Abraham Lincolnt alakította a National Geographic televíziós adaptációjában, a Bill O’Reilly/Martin Dugard könyvéből készült Killing Lincoln című filmben.
2017 és 2020 között főszerepet játszott a Cardinal című kanadai televíziós drámasorozatban, amelyért 2018-ban a 6. Canadian Screen Awards, 2019-ben a 7. Canadian Screen Awards és 2020-ban a 8. Canadian Screen Awards díjátadón elnyerte a legjobb színésznek járó Canadian Screen Awardot egy limitált sorozatban vagy televíziós filmben.
2017-től 2020-ig a Cardinal című kanadai televíziós drámasorozat főszereplője volt.