A dél-karolinai elmegyógyintézetet 1821-ben engedélyezte az állam törvényhozása, és ez volt a második ilyen állami kórház (a virginiai után), amelyet engedélyeztek. Eredeti épületét, amelyet Robert Mills tervezett, és amely a tűzállóság és a betegek biztonsága terén a legújabb innovációkkal rendelkezett, 1822 és 1827 között építették. A kórház eleinte csak fizető betegek számára volt nyitva, a rászoruló betegek költségeit annak a régiónak a kormánya állította ki, ahonnan érkeztek. A felvételt nagyrészt fehérekre korlátozták, bár néhány afroamerikai (köztük rabszolgák) 1848 előtt, amikor hivatalosan is engedélyezték a felvételüket.
A kórház létesítményei bővültek, részben a Mills-épület bővítésével, részben pedig új épületek építésével a campuson. 1892-ben a kórház ápolónői iskolát nyitott (amely 1950-ben bezárt), 1896-ban pedig nevét Dél-Karolina Állami Elmegyógyintézetre változtatta. Mivel az egyetem 1910-ben elérte a kapacitását (és mint sok hasonló intézmény országszerte, alulfinanszírozott, alulszemélyzetezett volt, és a betegek nem kaptak megfelelő ellátást), egy második egyetemet nyitottak az afroamerikaiak számára Columbiától északra. Az először Palmetto State Hospital, majd később Crafts-Farrow Kórház néven ismert campus sok éven át szolgálta az idősek gondozását, és ma a Mentális Egészségügyi Minisztérium több részlegének ad otthont, köztük a Közbiztonsági, Képzési és Kutatási, Információs Technológiai, Élelmezési Szolgáltatások, Nyomda stb.
A 20. században továbbra is fennálltak a személyzettel, a finanszírozással és a betegek körülményeivel kapcsolatos problémák, és az állam 1920-ban megkezdte a mentális egészségügyi ellátás közösségi intézményekbe történő áthelyezését. Az 1980-as években a kórházi intézményeiben a betegellátást és a finanszírozást övező jogi eljárások a kórházi populáció csökkentésére irányuló célzottabb erőfeszítéseket eredményeztek. 1996-ban a két campust összevonták, 410 ággyal. A betegellátásra már nem használt épületek egy ideig az állami mentális egészségügyi minisztérium irodáinak adtak otthont. A történelmi Mills épületben az Egészségügyi & Környezetvédelmi Ellenőrzési Minisztérium
Míg az Egészségügyi és Környezetvédelmi Ellenőrzési Minisztérium még mindig a Mills-Jarrett komplexumot foglalja el, a campus többi részét eladták vagy folyamatban van az eladás egy magánfejlesztőnek. A Mentális Egészségügyi Minisztérium 2015 decemberében megszüntette a terület használatát, amikor a William S. Hall gyermekintézmény más campusra költözött. 2020. szeptember 12-én tűzvész pusztította el a központi Babcock-épület egy részét. A fejlesztők azonban továbbra is tervezik a felújítás folytatását.