Free Press

Ha a peptidek és a fehérjék közötti különbséget keresi, a rövid válasz a “méret”.

A peptidek és a fehérjék egyaránt a szervezet alapvető építőköveiből – aminosavakból – álló, peptidkötések által összetartott láncokból állnak. Alapvetően az a különbség, hogy a peptidek kisebb aminosavláncokból állnak, mint a fehérjék.

De a definíció, és az, ahogyan a tudósok az egyes kifejezéseket használják, kissé laza. Általános szabályként egy peptid két vagy több aminosavat tartalmaz. És hogy egy kicsit bonyolultabbá tegyük a dolgot, gyakran hallani, hogy a tudósok polipeptidekről beszélnek, azaz 10 vagy több aminosavból álló láncokról.

Dr. Mark Blaskovich, az ausztráliai Queenslandi Egyetem Molekuláris Biotudományi Intézetének (IMB) munkatársa szerint körülbelül 50-100 aminosav a határ a peptid és a fehérje között. Az emberi szervezetben található peptidek többsége azonban ennél sokkal rövidebb – körülbelül 20 aminosavból álló láncok.

A peptideknek van egy fontos változata is, a ciklotid. A peptidhez és a fehérjéhez hasonlóan a ciklotid is aminosavakból álló láncból áll, de a többitől eltérően a ciklotidok végei kör alakban kapcsolódnak össze.

Amint azt alább tárgyaljuk, ez a szerkezet fontos a terápiás peptidalapú gyógyszerek előállításában.

A fehérjéket illetően a biokémikusok általában a nagy peptidmolekulákra tartják fenn ezt a kifejezést, amelyek vagy egyetlen hosszú, 100 vagy több aminosavból álló láncból – ha úgy tetszik, “komplex polipeptidből” – állnak, vagy több, egymáshoz kapcsolódó aminosavláncból.

A hemoglobin, amely a vörösvértestekben található és az oxigén szállításához elengedhetetlen, egy ilyen fehérje. Négy különböző aminosavláncból áll – kettő egyenként 141, kettő pedig 146 aminosavból.

Miért a peptidek a “következő nagy dobás” az orvosi kutatásban

A biokémikusokat azért izgatják a peptidekben és fehérjékben mint gyógyszerekben rejlő lehetőségek, mert ezek gyakran pontosan utánozzák a természetes ligandok – az enzim vagy sejt receptorával kölcsönhatásba lépő, biológiai folyamatot kiváltó anyag – viselkedését.

Ez lehetővé teszi, hogy a peptidgyógyszerek pontosabban célozhatók legyenek, és kevesebb mellékhatással járjanak, mint a kismolekulájú gyógyszerek.

A szervezetben sok különböző hormon van, amelyek reagálnak a sejtekkel, és különböző biológiai folyamatokat indítanak el. Ezek gyakran peptidek, akár ciklikus változatok, akár egyenes, lineáris változatok.

És aztán ott van az a kérdés, hogy milyen gyorsan bomlik le ez a peptid, ami stabilitási problémákat okoz, de a biztonság szempontjából pozitív lehet.

“Úgy gondoljuk, hogy a peptidek jelentik a gyógyszerek jövőjét, mivel szelektívebbek, hatásosabbak és potenciálisan biztonságosabbak, mert amikor egy peptid végül lebomlik, egyszerűen aminosavakká bomlik, az aminosavak pedig alapvetően élelmiszerek” – mondja David Craik professzor, aki az IMB Clive és Vera Ramaciotti Facility for Producing Pharmaceuticals in Plants (Clive és Vera Ramaciotti létesítménye a növényi gyógyszerek előállítására) vezetője.

A peptideket gyártási szempontok is vonzóvá teszik – hosszuk lehetővé teszi, hogy kémiai úton szintetizálják őket, szemben a fehérjékkel, amelyeket általában élesztő- vagy emlőssejtekben fejeznek ki.

Ezek a peptidek. Mik a fehérjék alkalmazási területei?

A fehérjék legígéretesebb alkalmazási területei az antitestek, amelyek maguk is egyfajta fehérjék.

Főként a rákellenes alkalmazásokban rengeteg antitest van a klinikumban vagy fejlesztés alatt. Két jól ismert példa a Herceptin (trastuzumab) az emlőrák kezelésére, valamint a Humira (adalimumab) a reumatoid artritisz és más autoimmun betegségek kezelésére.

A fehérjék használatának előnye ugyanaz, mint a peptidek gyógyszeres alkalmazásánál – utánoznak valamit, ami természetes a szervezetben, vagy pótolnak valamit, ami hiányzik vagy sérült.

Az antitestek esetében a fehérjealapú gyógyszerek ugyanazt a stratégiát használják, mint amit a szervezet használ a célok eléréséhez. Így a gyógyszer biztosíthatja a szükséges specifitást, ugyanakkor elkerülheti azokat a célponton kívüli hatásokat, amelyeket egy kis molekulájú gyógyszer okozhat, és amelyek rossz mellékhatásokat okozhatnak.

Mikor láthatunk új peptidalapú gyógyszereket?

A stabilitás problémát jelenthet, mivel a peptidek nagyon gyorsan lebomlanak, és ez azt jelenti, hogy nehéz lehet egy peptiddel adagolni a beteget.

A szervezet szerint pedig a peptidek és a fehérjék alapvetően csak táplálékot jelentenek, ami eléggé megnehezíti a peptidgyógyszerek orális formában történő beadását, mivel a szervezet azonnal megemészti őket.

“Ezért a gyógyszerfejlesztők gyakran megpróbálnak egy peptidből kiindulva inkább egy kismolekulával utánozni, mert a kismolekula potenciálisan jobb tulajdonságokkal rendelkezik egy gyógyszer számára, ahol a kismolekula tovább marad a szervezetben, és szájon át beadható” – mondta Dr. Blaskovich.

A kihívás azonban az, hogy a kismolekula utánozza a peptidet.

“A gyógyszeripar milliárdokat költ erre a célra” – tette hozzá Dr. Blaskovich. “Ezért ha képesek vagyunk olyan gyógyszerekkel előállni, amelyek peptidek, ahelyett, hogy kis nem-peptid molekulákká kellene átalakítani őket, ez potenciálisan sokkal gyorsabb módja egy hatékony, szelektív és találó gyógyszer kifejlesztésének.”

A gyógyszeripar továbbra is szkeptikus, elsősorban a stabilitás kérdése miatt, de azért is, mert a szájon át beadott peptidek nehezen jutnak át a bélgáton és kerülnek be a véráramba.

A peptidek intravénás és szubkután alkalmazása gyógyszerként azonban egyre gyakoribb. Jelenleg mintegy 60 FDA által jóváhagyott peptidgyógyszer van forgalomban, körülbelül 140 peptidgyógyszer van klinikai vizsgálatban, és több mint 500 van preklinikai (humán tesztelés előtti) fejlesztés alatt.

A mezőgazdasági alkalmazások is vannak

Míg a peptidek stabilitása az emberi felhasználás során leküzdendő kihívást jelent, ez egy kétélű kard, és bizonyos mezőgazdasági felhasználásoknál előny lehet. A rovar- vagy gombaölő szerként használt peptidek lebomlásának gyorsasága azt jelenti, hogy nem fognak tartósan megmaradni a környezetben.

A peptidek nagyobb stabilitásának megteremtése tehát mindkét irányba működhet.

Ha a peptid stabilitását testre lehet szabni, akkor el lehet érni, hogy elég hosszú ideig tartson ahhoz, hogy a növényen hasson, de aztán le is bomoljon.

Ez azt jelenti, hogy nem okozna olyan hosszú távú problémákat, mint például a DDT, amely több száz évig is fennmaradhat.

Miért izgatják annyira a szakembereket a peptidgyógyszerek?

A ciklotidok – amelyek Craik munkájának középpontjában állnak – nagy lehetőséget rejtenek a peptidgyógyszerek stabilitásával kapcsolatos problémák megoldására.

Mivel szerkezetileg kört alkotnak, a ciklotidoknak nincs meg az a gyenge pontjuk, hogy a laza végek felgyorsítják az emésztőenzimeink általi lebomlást. További stabilizálásukhoz számos egymásba kapcsolódó keresztkötés járul hozzá, kompakt, nagyon stabil szerkezetet alkotva. Ez segít abban, hogy épségben jussanak el a célpontjukhoz, még szájon át bevéve is.

Blaskovich csoportja két ígéretes peptidalapú antibiotikumon dolgozik a növekvő antibiotikum-rezisztencia kezelésére.

Az első a glikopeptid (peptidek, amelyeken cukormolekulák vannak) antibiotikum, a vankomicin továbbfejlesztése, azáltal, hogy szuper-vankomicinné próbálják alakítani, amely szelektívebben támadja a baktériumsejteket. Ez a megközelítés a vancomycinnel mint maggal indul, és további csoportokat adnak hozzá, hogy szelektíven lépjen kölcsönhatásba a baktériumsejttel az emlőssejt helyett.

A cél a baktériumölés hatékonyságának növelése és az emberi sejtekre gyakorolt nemkívánatos mellékhatások csökkentése.

A második kutatási program olyan antibiotikumok kifejlesztése, amelyek a Gram-negatív baktériumokat támadják meg – amelyeket általában a nehezebben leküzdhetőnek tartanak. Ezek a peptidek ciklikus lipopeptidek (peptidek, amelyekhez egy zsírsav, azaz lipid kapcsolódik) nyolc-tíz aminosavval.

Elképzelhető, hogy Ön már szedett peptidalapú gyógyszert

Az egyik legismertebb peptidalapú gyógyszer az exenatid, amelyet Byetta néven forgalmaznak. A 2-es típusú cukorbetegek vércukorszintjének szabályozására használják.

Az inzulintermelés növelésével hat az étkezések hatására, és a Gila-szörny – az USA-ban és Mexikóban őshonos mérges gyíkfaj – mérgében található peptid szintetikus formája.

Ez egy 39 aminosavat tartalmazó lineáris peptid, amelyet mintegy 10 évvel ezelőtt fejlesztettek ki, és ma már széles körben alkalmazzák.

A peptid egy 39 aminosavat tartalmazó lineáris peptid, amelyet mintegy 10 évvel ezelőtt fejlesztettek ki, és ma már széles körben alkalmaznak.