Free Press

Study design

Randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, placebokontrollos, csoportos szekvenciális, nem alsóbbrendűségi vizsgálat vizsgálati protokollja. A vizsgálati protokoll (v 5.0, 2018. november) betartotta a standard protokollelemeket: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) 2013 statement for protocols of clinical trials .

Setting

Harminchét franciaországi 3-as szintű szülészeti osztály vesz részt (Additional file 1).

Bevonási kritériumok

A nők akkor vehetnek részt a vizsgálatban, ha az alábbi kritériumok mindegyikének megfelelnek:

• Koruk ≥ 18 év

• Singleton terhesség

• Az első betametazon injekciót már elvégezték

• .

  Terhességi kor < 32 hét az első betametazon injekció beadásakor

• Tájékoztatott beleegyező nyilatkozatot kapott a vizsgáló szülészorvos vagy szülésznő.feleség

Kizáró kritériumok

A nők nem vehetnek részt a vizsgálatban, ha az alábbi kritériumok valamelyikének megfelelnek:

• Már kaptak egy teljes betametazon kúrát.

• Az első injekciót intravaszkuláris úton adták be

• Koraszülés esetén:

  • ○ 4 cm-es vagy annál nagyobb méhnyaktágulat, vagy

  • ○ Ultrahangos méhnyak hossz legalább 20 mm

• Minden kromoszóma-rendellenesség és/vagy súlyos magzati rendellenesség

.

• Nagyfokú francia nyelvtudás

Vizsgálati beavatkozások

A standard teljes dózisú csoportba tartozó nők egy második intramuszkuláris injekciót kapnak 11.4 mg betametazon (Celestene Chronodose, MSD France) 24 órával az első betametazon-injekció után.

A kísérleti fél dózisú csoport nőtagjai 24 órával az első betametazon-injekció után második intramuszkuláris szérum-sóoldat-injekciót kapnak.

Az ACS mentőkúrát indokoló mindkét csoport nőtagjai ugyanabból a kezelési csoportból kapnak “mentőkúra kezelési csomagot”. Minden más egyidejű ellátás és beavatkozás megengedett a vizsgálat során, és egyiket sem tiltják.

Vizsgálati eljárások (1. ábra)

Rekrutálás

A vizsgálati tájékoztatót minden jogosult nő megkapja a betametazon első injekciója után. A kutatócsoport egyik tagja tanácsot ad nekik, és arra ösztönzi őket, hogy a két injekció közötti 24 órás intervallumban és az írásos, tájékozott, aláírt beleegyezés bekérése előtt beszéljék meg a vizsgálatot a családjukkal.

A kezelés kiosztása és elvakítás

Az anyai beleegyezés megszerzése után a randomizálás közvetlenül a második injekció beadása előtt történik, egy webalapú alkalmazás és egy biztonságos hozzáférés segítségével, egy az egyben a teljes vagy fél dózisú csoportokba osztva, egy számítógépen generált, véletlenszerűen permutált blokkok listája szerint. A randomizálást kismamák és a terhességi kor (28. hét előtt vagy után) szerint rétegzik. A randomizálási listát központilag, számítógépen generálják, és egy webalapú alkalmazás biztosítja az allokáció megfelelő elrejtését. Az allokációs sorrend a kutatócsoport egyetlen tagja számára sem hozzáférhető mindaddig, amíg az adatbázist el nem készítik és le nem zárják. A betegek, a gondozók és az eredményt értékelők maszkban kapják a hozzárendelést. A nőhöz egy vizsgálati számot rendelnek, amely egy-egy kezelési csomagnak felel meg, amelyek mindegyike ugyanúgy néz ki, és két átlátszatlan, a vizsgálattal felcímkézett fiolát tartalmaz.

Vakítás feloldási eljárások

A vakítás feloldását a vizsgáló orvos bármely, általa lényegesnek tartott okból kérheti:

• a DRCD-hez fordulva, nem sürgős esetben, munkanapon és munkaidőben, a DRCD projekt referensének címezve.

• a Fernand Widal Kórház méregközpontjához, sürgősségi esetben (lásd a vakvizit feloldását igénylő sürgősségi helyzeteket), hétvégén, ünnepnapokon, amikor a DRCD zárva van, és amikor a vakvizit feloldása nem végezhető el a DRCD-nél

A nők nyomon követése

A nőket a randomizálástól a szülésig követik.

Újszülöttkori követés

A koraszülött újszülöttek esetében az 1. napon, a szülést követő 48 órán, a 2-7. napon és a 28. napon a neonatológiai osztályok neonatológusai, a teljes korú újszülöttek esetében pedig a szülés utáni 1. napon és 48 órán a szülést követő napon a szülés utáni osztályok neonatológusai végzik a követést. E látogatások során a neonatológusok értékelik az újszülöttek vitális és lélegeztetési paramétereit, az elsődleges és másodlagos kimeneti mérőszámokat. Az utolsó kutatási látogatásra a szülés utáni osztályokon a kórházból való elbocsátás napján kerül sor a teljes idejű újszülöttek esetében, és a neonatológiai osztályokon a koraszülöttek esetében nem a 37. hét posztmenstruációs kor (PMA) után. Ezen a látogatáson a másodlagos kimeneti méréseket a neonatológusok fogják értékelni.

A gyermekek hosszú távú nyomon követése

A gyermekek neurofejlődésének minősített neuropszichológusok általi értékelését 3 éves korukban tervezik, de ez nem része a jelen protokollnak.

Kimeneti mérések

Elsődleges kimeneti mérés

Az elsődleges értékelési kritérium a súlyos légzési distressz szindróma (RDS), amelyet az élet első 48 órájában exogén intra-tracheális surfactant szükségességként definiálnak. Ezt bináris végpontnak tekintjük: súlyos RDS esetén kudarc, vagy nem kudarc.

Szekunder kimeneti mérőszámok

A másodlagos értékelési kritériumokat az újszülöttkori időszakban a kórházi elbocsátásig mérjük a terminusban született gyermekek esetében, illetve a koraszülöttek esetében legkésőbb a 37. PMA hétig. Ezek a következők lesznek:

• Légzési distressz szindróma, amelyet az első 72 órán belül folyamatos pozitív légúti nyomás és/vagy kiegészítő oxigén alkalmazása legalább 24 órán keresztül, vagy gépi lélegeztetés alkalmazása határoz meg.

• Újszülöttek átmeneti tachypnoéja, amelyet folyamatos pozitív légúti nyomás és/vagy kiegészítő oxigén szükségessége határoz meg, és amely 24 órán belül megszűnik.

• Az RDS súlyosságával kapcsolatos eredmények:

  • ○ Legmagasabb megfelelő frakcionált belélegzett oxigén (FiO2),

  • ○ Legmagasabb megfelelő átlagos légúti nyomás (MAP),

  • ○ Gépi lélegeztetés alkalmazása és időtartama,

  • ○ Oxigénterápia alkalmazása és időtartama,

  • ○ Oxigénterápia szükségessége a fogantatás utáni 36. hét után.

• A betametazon egyéb koraszülöttkori szövődményekre gyakorolt hatásával kapcsolatos eredmények:

  • ○ Újszülöttkori halálozás elbocsátás előtt*,

  • ○ Újszülöttkori intenzív osztályra való felvétel,

  • ○ Inotróp támogatás alkalmazása, beleértve a dopamint, adrenalint, dobutamint és noradrenalint,

  • ○ Pneumothorax,

  • ○ Patent ductus arteriosus, amely orvosi vagy sebészeti kezelést igényel,

  • ○ Bronchopulmonalis dysplasia a 36 hetes PMA (folyamatos pozitív légúti nyomás vagy kiegészítő oxigén, vagy gépi lélegeztetés szükségessége),

  • ○ NEC és a Bell osztályozás szerinti fokozat ,*

  • ○ IVH és fokozat a Papile osztályozás szerint ,*

  • ○ Cysticus periventricularis leukomalacia,

  • ○ Postnatális szteroidok (inhalációs vagy szisztémás) alkalmazása,

  • ○ VEGF-ellenes kezelést vagy lézert igénylő koraszülöttkori retinopátia*,

  • ○ A kórházi tartózkodás hossza az első hazabocsátás előtt,

  • ○ Túlélés súlyos RDS, 3. és 4. fokú IVH, ≥ 2. fokú NEC, vagy anti-VEGF vagy lézerrel kezelt koraszülöttkori retinopátia nélkül.

• A betametazon lehetséges mellékhatásaival kapcsolatos eredmények

  • ○ Születési súly születéskor,

  • ○ Fejkörfogat születéskor,

  • ○ Testhossz születéskor,

  • ○ 7 napon belül antibiotikummal kezelt feltételezett vagy megerősített korai szepszis,

  • ○ 7 napon belül orális vagy intravénás glükózadagolást vagy glükagont igénylő hipoglikémia.

A csillaggal * jelölt eredmények a négy biztonsági kimenetelt jelentik, amelyeket minden egyes időközi elemzésnél ellenőrizni fognak.

Adatgyűjtés és kezelés

A követési adatokat képzett klinikai kutatási technikusok gyűjtik elektronikus esetjelentő űrlapon (eCRF). Az utánkövetésből kimaradt nők elkerülése érdekében nyomon követik a nők szülését, különösen akkor, ha az a vizsgálati központokon kívül történik. Adatkezelési tervet írnak, amelyet az adatkezelési és elemzési folyamat során követnek.

Titoktartás és adatkezelés

Az adatokat a francia törvényeknek megfelelően kezelik. Az eCRF-eket egy szolgáltató egy webes navigátoron keresztül egy biztonságos elektronikus rendszerben tárolja, és minden egyes kutató és klinikai kutatótechnikus számára egyéni jelszóval védett. A résztvevők azonosító adatait a titoktartás biztosítása érdekében független karaktersorozattal helyettesítik. Az irányítóbizottság hozzáfér a teljes vizsgálati adatkészlethez. A vizsgálati adatbázist 15 évig tárolják. Az adatok tulajdonosa a szponzor.

Statisztikai elemzés

Mintaméret

Az 50%-kal csökkentett dózisú betametazon-kezelés nem alá-fölérendeltségének vizsgálatához azt az alternatív hipotézist fogjuk tesztelni, hogy a féladagos és a teljes dózisú ág közötti sikertelenségi aránybeli különbség nem haladja meg a 4%-ot (ami 1,20-as relatív kockázatnak felel meg). Ezt a nem alá-fölérendeltségi határértéket a GROG vizsgálói, a neonatológusok és a vizsgálat metodológusai közötti konszenzus alapján állapították meg, tekintve, hogy a 4%-os különbség a legkisebb érték, amely klinikailag releváns lenne a karok között, és megfelelne a teljes dózisú betametazon-kezelés hatásainak 70%-os megőrzésének a placebóval szemben. A francia Epipage2 vizsgálatban (2011) a születés előtti betametazonkezelésnek kitett és a terhesség 32. hete előtt egyhónapos terhességből született újszülöttek 62%-a kapott exogén szurfaktánst. Feltételezve, hogy a randomizált nők 33%-a (konzervatív hipotézis) valóban a 32. hét előtt fog szülni, becsléseink szerint a teljes béta-metazon dózisú kezelésben részesülő terhes nők 20%-ának újszülöttje súlyos RDS-ben szenvedne, amelyet exogén intra-tracheális surfactant szükségességével definiáltak. A szakirodalom szerint az ACS a placebóhoz képest átlagosan 0,66 (95% CI 0,56-0,77) relatív kockázatot jelent az RDS kialakulására. Feltételezve a súlyos RDS 20%-os gyakoriságát a teljes dózisú betametazon-kezelésben, a teljes dózis és a placebo közötti történeti különbség felső határának 67%-ának megőrzése (azaz 0,67 x (0,20-0,20/0,77)) 4%-os tartalékot eredményezett (vagy (20 + 4)/20 = 1,20 relatív kockázatként kifejezve). Így mindkét kezelési csoportban 1571 betegre van szükség a nem-alkalmassági hipotézis teszteléséhez, az 1 oldalú 1. típusú hiba 0,025, a teljesítmény 0,80 és a nem-alkalmassági margó 4% .

Analízis populáció

Az elsődleges nem-alkalmassági statisztikai elemzést a nem-alkalmassági vizsgálatokhoz ajánlott módon mind a kezelési szándék, mind a protokoll szerinti elv szerint végzik . A intention-to-treat populációba az összes randomizált beteg beletartozik, annak a kezelési csoportnak megfelelően, ahová véletlenszerűen beosztották őket, függetlenül attól, hogy milyen kezelést kaptak, ha kaptak egyáltalán. A protokoll szerinti (PP) elemzésbe csak azokat a résztvevőket vonják be, akik teljesítik a protokollt a támogathatóság, a beavatkozások és az eredményértékelés tekintetében: a nőket kizárják ebből az elemzésből, ha nem teljesítették a támogathatósági kritériumokat, ha nem kaptak semmilyen beavatkozást a randomizálás után, ha az ellenkező kar beavatkozását kapták első és/vagy mentőkezelésként, és ha a beavatkozás túladagolt vagy intravénás volt. Azokat a nőket, akik a véletlen besorolásuk szerinti első kúrát kapták, de nem teljes mentőkúrát kaptak, a véletlen besorolásuk szerinti karban elemzik.

Közbülső elemzés

Az etikai aggályok kezelése érdekében (i) egy magas kockázatú populáció (terhes nők és koraszülött újszülöttek) vizsgálata, (ii) a béta-metazon adagjának csökkentése miatt a súlyos RDS-ben szenvedő csecsemők esetlegesen megnövekedett aránya, (iii) a felvétel várható időtartama (30 hónap), (iv) a rögzített elemzéshez tervezett csecsemők száma (n = 3142) és (v) az élet első 48 órájában mért elsődleges végpont, szekvenciális adatelemzési módszert alkalmaznak, amely lehetővé teszi a leállítási szabályok megadását. Az elemzésekre minden 300 olyan újszülött után kerül sor, akik elérik az elsődleges végpontot a kezelési szándék alapján. A vizsgálatot a következő okok miatt lehet leállítani:

1. i.

   A kísérleti csoport gyengébbsége az elsődleges kimenetel tekintetében,

2. ii.

   A kísérleti csoport nem alsóbbrendűsége az elsődleges kimenetel tekintetében,

Végeredményben legfeljebb 11 elemzést tervezünk.

Az elsődleges kimenetel tekintetében nem alsóbbrendű szekvenciális tervezést alkalmazunk alfa- és béta-kiadási függvényekkel az első típusú, illetve a második típusú hiba ellenőrzésére. A határgörbék becsléséhez a Kim és DeMets által javasolt és Jennison és Turnbull által általánosított monoton függvényt választottuk. A határgörbék kritikus értékeit minden egyes időközi elemzéshez meghatározzuk. Minden egyes időközi elemzésnél a teljes és a féladagolású kezelés meghiúsulási aránya közötti különbség maximális valószínűségű becslőjét összehasonlítjuk ezekkel a kritikus értékekkel, és ellenőrizzük a vizsgálat leállításának szükségességét.

Az említett szekvenciális elsődleges elemzésen kívül a négy biztonságossági kimenet (fent *-gal jelölve: újszülöttkori halálozás, 3. és 4. fokú IVH, ≥ 2. fokú NEC, valamint anti-VEGF-fel vagy lézerrel kezelt koraszülöttkori retinopátia) becslésre kerül annak érdekében, hogy a kísérleti csoportban történő esetleges növekedést fel lehessen fedezni. Ezeket a becsléseket a teljes populációra és a születéskori terhességi életkor szerint (28. hét előtt, 28. és 32. hét között, illetve 32. hét után születettek) végezzük, mivel a várható gyakoriság eltér az egyes alcsoportok között.

A végső elemzések

Az adatok elemzése és a jelentéstétel a CONSORT irányelvek szerint történik a nem alsóbbrendűségi randomizált, kontrollált vizsgálatokra vonatkozóan. A két csoportot a nők és az újszülöttek jellemzői tekintetében hasonlítják össze. A minőségi változókat az egyes kezelési csoportokban lévő betegek számával és százalékos arányával foglalják össze.

A végleges elsődleges nem-legalkalmasabb statisztikai elemzést a vizsgálatba bevont összes újszülöttre vonatkozóan végzik el, beleértve azokat is, akik nem vettek részt az időközi elemzésben. Megbecsüljük a két ágban megfigyelt sikertelenségi arányok közötti különbséget, valamint annak 2 oldalú konfidenciaintervallumát. A különbség végső határértékét összehasonlítjuk a végül bevont nők számának megfelelő kritikus értékkel, hogy megállapíthassuk a nem alá-fölérendeltséget vagy sem. Az elsődleges kimenetellel kapcsolatos eredményt egy, a konfidenciaintervallumokat és a nem-alulmúlás határát mutató ábra foglalja össze.

A többi előre meghatározott másodlagos kimenetellel kapcsolatos elemzések a két kar közötti becslésekből és összehasonlításokból állnak. A karok közötti különbségre vonatkozóan 95%-os konfidenciaintervallumot állítanak fel. A χ2 vagy a Fisher-féle egzakt tesztet kategorikus változókra és a Student- vagy Mann-Whitney-Wilcoxon-tesztet folytonos változókra a teljes adagolású és a fél adagolású kezelési módok összehasonlítására fogják használni, az érvényességi feltételeknek megfelelően. Mindezek a statisztikai tesztek kétoldalasak lesznek, és a statisztikai szignifikancia szintje 5% (kétoldalas).

Alcsoportelemzések

A tervezett alcsoportelemzések a következők:

• Gesztenciális életkor a születéskor (28 hét előtt, 28 és 32 hét között és 32 hét után született)

• Újszülött neme

Ezekre az alcsoportokra vonatkozóan megismételjük:

• Az elsődleges elemzés, a teljes adag és a fél adag közötti különbség konfidenciaintervallumának felhasználásával.

• A következő másodlagos elemzés: halálozás, IVH 3. és 4. fokozat, NEC ≥ 2. fokozat, vagy anti-VEGF-fel vagy lézerrel kezelt koraszülöttkori retinopátia, túlélés súlyos RDS, IVH 3. és 4. fokozat, NEC ≥ 2. fokozat, vagy anti-VEGF-fel vagy lézerrel kezelt koraszülöttkori retinopátia nélkül, a fentieknek megfelelő kétoldali tesztek alkalmazásával.

Mindkét elemzéshez a Holm-Bonferroni-módszert alkalmazzuk az elemzések többszörösének kiigazítására .

A statisztikai elemzéseket a SAS (V.9.4; SAS institute) és az R (V 3.4.2) szoftverekkel végezzük.

Kísérletirányító bizottság

A vizsgálatirányító bizottságban a koordináló vizsgáló (TS), a tudományos igazgató (OB), a biostatisztikus (MU), a módszertanosok (CAi és CAs), valamint a szponzor és az adatgyűjtésért és -kezelésért felelős egység képviselői vesznek részt. Ők felelnek a vizsgálat megszervezéséért és koordinálásáért. Negyedévente találkoznak a vizsgálat előrehaladásának áttekintésére.

Biztonsági felügyelet

A vizsgálat biztonságosságát egy független adatbiztonsági felügyelő bizottság (DSMB) fogja értékelni minden időközi elemzéskor, vagy amikor a szponzor vagy az irányítóbizottság további elemzéseket kér. A DSMB a szülészet, a neonatológia és a klinikai vizsgálatok módszertanának szakértőiből vagy képviselőiből áll majd. Az első találkozáskor a DSMB validálja, hogy a módszertan összeegyeztethető a résztvevők biztonságával. A DSMB minden egyes ülése előtt megkapják az összes nemkívánatos esemény teljes listáját, valamint egy statisztikai jelentést, amely tartalmazza a populáció leírását és a fent leírtak szerinti időközi elemzés eredményeit. A DSMB minden ülésen tanácsot adhat a vizsgálat ideiglenes vagy végleges leállítására, ha véleménye szerint váratlan vagy elfogadhatatlan kockázat áll fenn a nőkre vagy az újszülöttre nézve, vagy ha az időközi elemzés a nem alá-fölérendeltségre vagy hiábavalóságra utal.

Etika

A statisztikai tervet a vizsgálat megkezdése előtt írták meg, és azt az irányítóbizottság, a megbízó, a francia Agence National pour la Sécurité du Médicament (ANSM) és a DSMB jóváhagyta. Minden módosítás e szervezetek jóváhagyásától függ.

Elterjesztési politika

Az irányítóbizottság határozza meg a terjesztési politika tervét. A publikálásra benyújtott kéziratok szerzősége az orvosi folyóiratok szerkesztőinek nemzetközi bizottsága (International Committee of Medical Journal Editors) által meghatározott kritériumokat követi.