Noha Oscar-díjra jelölték a “Ki fél Virginia Woolftól” (1966) című filmklasszikusban Elizabeth Taylor és Richard Burton diszfunkcionális párjának vacsoravendégeként nyújtott alakításáért, George Segal legjelentősebb sikerét a fanyar humorral és debonair bájjal rendelkező komikus színészként aratta. Az 1970-es években Segal A-listás filmszínész volt egy sor vígjátékkal, amelyekben Robert Redforddal a “The Hot Rock” (1972), Barbra Streisanddal a “The Owl and the Pussycat” (1970) és Jane Fondával a “Fun with Dick and Jane” (1976) című filmben játszott, bár Segal a következő évtizedben sem tudta megőrizni a filmekben játszó színésztársai magas színvonalát. Ehelyett néhány évig a tévéfilmekben találta meg a helyét, mielőtt a vígjátékok új generációjában, például a “Nézd, ki beszél” (1989) és a “The Cable Guy” (1996) című filmekben “apaszerepekkel” újra felbukkant. A fiatalabb generációk azonban leginkább a népszerű “Just Shoot Me” (NBC, 1997-2003) című irodai szitkomból ismerhették meg Segalt, amely számos Golden Globe-jelölést hozott Segalnak, és folyamatos szereplésekkel tartotta őt a nyilvánosság előtt, mint önelégült, de gyors észjárású, bájos vezető típus.
Segal 1932. február 13-án született és New York külvárosában, Long Islanden nőtt fel, ahol gyerekkorában bűvészmutatványokkal és zenei előadásokkal szórakoztatta a szomszédokat. Miközben a Philadelphia melletti Haverford College-ba járt, a kitűnő bendzsójátékos megalakította a “Bruno Lynch and His Imperial Jazz Band” nevű ragtime-zenekart – Lynch álnéven -, amellyel hivatásszerűen játszott. Miután az amerikai hadseregben szolgált, és a Columbia Egyetemen drámai diplomát szerzett, Segal végül a New York-i Circle in the Square Színházban találta magát WC-tisztítóként annak fénykorában. Bármit megtett volna, hogy színészi álmait megvalósíthassa. Szintén a színházban beugrott a “La Ronde” egyik szerepére, amelyet soha nem tudott eljátszani, de 1955-ben New Yorkban debütált Moliere “Don Juan”-jában, majd egy évvel később visszatért a színházba, hogy szerepeljen Eugene O’Neill “The Iceman Cometh” című művének Jose Quintero által vezetett történelmi produkciójában, amely elindította Jason Robards karrierjét. Segal szerepet kapott a New York-i Shakespeare Fesztivál “Antonius és Kleopátra” című előadásában és Jerome Kern “Leave It to Jane” című darabjának off-Broadway felújításában, mielőtt sikert aratott volna a “The Premise” című, hosszú ideig futó improvizációs revüvel, amely megismertette őt Buck Henryvel, a komikus íróval.
1961-ben Segal szerepelt Paddy Chayefsky “Gideon”-jának New York-i színpadi produkciójában, majd a “The Young Doctors” (1961) című filmben debütált, nem sokkal később szerződést kötött a Columbia Pictures-szel, ami jelentősen növelte ismertségét. A második világháborús filmklasszikus “A leghosszabb nap” (1962) és a “Fiatal orvosok” folytatásában, az “Új gyakornokok” (1964) katonájaként játszott kisebb szerepeket követően Segal nagyobb mellékszerepet kapott a “Meghívás egy fegyverforgatóhoz” (1964) című zavaros westernben, majd Stanley Kramer “Bolondok hajója” (1965) című filmjében egy zaklatott friss házasként még nagyobb figyelmet keltett. De a második világháborús hadifogoly-történet, a “King Rat” (1965) volt az, ami Segal igazi áttörését hozta, mint antihős szélhámos, aki hatékonyan manipulálja fogolytársai szűkös javait és jellemét, akiknek többsége magasabb katonai rangú. A “The Knack” (1964) jelentette Segal első kapcsolatát Mike Nichols rendezővel, aki két évvel később rendezte Segal Oscar-díjra jelölt mellékszerepét a “Ki fél Virginia Woolftól?” című filmben. (1966). Segal Hollywood A-listájának élére került a fiatal professzor és a házaspár egyik felének kihívásokkal teli szerepéért, akit Edward Albee adaptációjában egy idősebb professzor (Richard Burton) és felesége (Elizabeth Taylor) diszfunkcionális otthonába hívtak meg vacsorára. További lehetőséget kapott, hogy nagy amerikai drámaírókkal mutassa meg képességeit, Segal ezt követően Arthur Miller “Egy ügynök halála” (CBS, 1966) című művében Biffként nyújtott alakítást.
A “The Quiller Memorandum” (1966) című, atipikus kémfilmben Segal az egész cselekményt úgy vitte végig, hogy még csak fegyvert sem használt; távolságtartása a titkosügynök magányát és kikapcsolódásának hiányát hangsúlyozta. Segal a televízióra is átnyúlt, ahol a “Kétségbeesett órák” (ABC, 1967) című filmben Glen Griffin szökött fegyenc, a “Szent Bálint-napi mészárlás” (1967) gengszter és az “Egerek és emberek” (ABC, 1968) George szerepét kapta meg. A színész a vígjátékok felé fordult, amikor Sidney Lumet proto-“Big Chill” vígjátékában, a “Bye, Bye, Braverman”-ben (1968) játszott, majd a “No Way to Treat a Lady” (1968) című filmben a nőgyűlölő Rod Steigerre vadászott, és Carl Reiner kultikus vígjáték-klasszikusában, a “Where’s Poppa?”-ban egy zaklatott zsidó fiút alakított. (1970). Segal a romantikus főszerepek felé is kitágította a skáláját: Eva Marie Saint oldalán játszott a “Loving” (1970) című filmben, valamint a régi barátja, Buck Henry által írt “The Owl and the Pussycat” (1970) című romantikus vígjátékban egy feltörekvő előadóművész/prostituált (Barbra Streisand) könyvmoly szobatársát alakította.
Segal és Robert Redford a “The Hot Rock” (1972) című komikus kalandfilmben fess tolvajokat alakítottak, mielőtt Segal Golden Globe-díjat kapott az “A Touch of Class” (1973) című filmért, amelyben egy nőcsábász menedzsert alakított, aki egy gyorsnak ígérkező viszony közepette szerelembe esik. A sármos Segallal szemben az Oscar-díjas Glenda Jackson játszotta a főszerepet. A romantikus vígjáték sikerével a színész a csúcsra ért, és bizonyítottan a kasszasikerek közé tartozott. Ezt követte egy másik jól sikerült haver-vígjáték, amelyben Elliott Goulddal játszott szerencsejáték-függőket Robert Altman “California Split” (1974) című vígjátékában. A Sam Spade-et parodizáló “The Black Bird” (1975) viszonylag nagy bukás volt, akárcsak a Goldie Hawn főszereplésével készült “The Duchess and the Dirtwater Fox” (1976) című westernvígjáték. A színész azonban ismét betalált, amikor Jane Fondával együtt szerepelt a “Fun with Dick and Jane” (1976) című felső-középosztálybeli kalandfilmben. A “Ki öli meg Európa nagy séfjeit?” (Who Is Killing the Great Chefs of Europe?) című vígjáték után. (1978) után azonban Segal számára lejtőre kerültek a dolgok. A “Lost and Found” (1979) című filmben sikertelen kísérletet tett Segal és Glenda Jackson közötti kémia újracsomagolására, ugyanabban az évben, amikor Segal visszautasította Blake Edwards “10” (1979) című filmjének főszerepét, amely hatalmas sikert aratott, és Dudley Moore-t a nyolcvanas évek elejének romantikus vígjáték királyává tette.
Segal sikertelen párosítása Natalie Wooddal “Az utolsó házaspár Amerikában” (1980) című filmben vezetett a még rosszabb “Carbon Copy” (1981) című filmhez, amelyben Segal egy olyan férfit alakított, aki felfedezi, hogy egy korábbi viszonyából van egy tizenéves afroamerikai fia (Denzel Washington). A televízió megmentette Segal bukdácsoló filmes karrierjét, a kritikusok által elismert ügyvédi szerepével az HBO baljós “The Deadly Game” (1982) című filmjében, valamint főszerepekkel a CBS tévéfilmjeiben, a “Trackdown: Finding the Goodbar Killer” (1983), “The Zany Adventures of Robin Hood” (1984), “Not My Kid” (1985) és “Many Happy Returns” (1986). Régóta esedékes visszatérése drámai színpadi gyökereihez: Segal alakította John Lithgow kapzsi bokszmenedzserét a “Requiem egy nehézsúlyúért” című filmben, amely Rod Serling klasszikus, 1950-es évekbeli forgatókönyve alapján készült. Segal főszerepe a “Take Five” (CBS, 1987) című szitkomban, mint jazz bendzsójátékos, rövid életű volt, akárcsak a “Murphy’s Law” (ABC, 1988-89), egy egyórás dráma, amelyben egy mogorva biztosítási csalásnyomozót alakított. Segal játékfilmes szerencséje akkor kezdett javulni, amikor Kirstie Alley apjaként feltűnt a “Nézd, ki beszél” (1989) című családi vígjátékban. Ezután lenyűgöző mellékszerepeket játszott a “For the Boys” (1991) című Bette Midler-filmben, valamint egy vietnami veterán szerepében az “Me, Myself and I” (1992) című filmben.
Segal megismételte szerepét az elkerülhetetlen folytatásban, a “Look Who’s Talking Now”-ban (1993), majd Ann-Margret szerelmét játszotta a “Following Her Heart”-ban (NBC, 1994), és nagyszerű alakítást nyújtott egy aljas TV-vezetőként, akit elcsábított Nicole Kidman, a feltörekvő híradós műsorvezető Gus Van Sant “To Die For”-jában (1995). 1996-ban Segal lényegében elindította karrierje “apás” időszakát, amikor a híres hollywoodi madám, Heidi Fleiss naiv apját alakította a “The Good Doctor”-ban: The Paul Fleiss Story” (CBS, 1996) és mellékszerepekben Eric Roberts apját alakította az “It’s My Party”-ban (1996), Ben Stiller örökbefogadó apját a “Flirting With Disaster”-ben (1996) és Matthew Broderick apját a “The Cable Guy”-ban (1996). Újra találkozott régi szerelmével, Streisanddal a “The Mirror Has Two Faces” (1996) című elnéző filmben, majd végül Laura San Giacomo magazintulajdonos apjaként az NBC hosszú ideig futó szitkomjában, a “Just Shoot Me”-ben (1997-2003) állandó sikert aratott a kis képernyőn. Segal rövid ideig Tea Leoni apjaként (és Mary Tyler Moore férjeként) is szerepelt az NBC “The Naked Truth” (ABC/NBC, 1995-98) című sorozatában, valamint visszatérő szerepet vállalt az Emmy-díjra jelölt “Tracey Takes On ” (HBO, 1996-99) című szkeccsműsorban, de a “Just Shoot Me” lett Segal későbbi karrierjének névjegye. A sorozatban végzett munkájáért – amelynek nagy részét azzal töltötte, hogy humorosan összezavarta David Spade asszisztensét a képernyőn – 1999-ben és 2000-ben Golden Globe-jelölést kapott. Ugyanakkor 1999-ben visszatért a Broadway színpadára, ahol Wayne Knight és Buck Henry oldalán játszott a Tony-díjas “Art” (1999) című darabban.
Amikor a “Just Shoot Me” 2003-ban véget ért, Segal továbbra is a figyelem középpontjában maradt, vendégszerepelt a “Boston Legal” (ABC, 2004-08) és az “Entourage” (HBO, 2004-) című sorozatban. A mozikba való meglepő visszatérése során Segal mellékszerepet játszott Roland Emmerich nagy költségvetésű, világvége-katasztrófafilmjében, a “2012”-ben, és szerepelt a “Made for Each Other” című romantikus vígjátékban is, mindkettő 2009-ben.