H&O Mi a jobb oldali vs. bal oldali vastagbélrák definíciója?
AV A Cancer and Leukemia Group B (CALGB)/SWOG 80405 vizsgálat elemzésében, amelyet az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) 2016-os éves ülésén mutattunk be, a jobb oldali vastagbélrákot a cecum és a felszálló vastagbél rákjaként definiáltuk a májhajlatig. A bal oldali vastagbélrák a léphajlat rákját és a léphajlattól disztálisan elhelyezkedő régiók rákját foglalja magában, beleértve a végbelet is. A haránt vastagbél összeköti a bal és a jobb oldalt, és átlagosan lényegesen rövidebb, mint a jobb és a bal oldal. Itt kevesebb rákos megbetegedés fordul elő, és az áttekinthetőség érdekében a vastagbél keresztirányú rákos betegeket kihagytuk elemzésünkből. Valójában ezeknek az eseteknek a hozzáadása sem a bal, sem a jobb oldalhoz nem változtatta meg az eredményeinket.
H&O Mik a jobb oldali vs. bal oldali daganatok megkülönböztető jellemzői?
AV Ha embriológiailag gondolkodunk, a vastagbél jobb oldala a középbélből, a bal oldala pedig a hátsó bélből ered. A haránt vastagbél mindkét struktúra részeiből áll. Úgy gondolják, hogy a haránt vastagbél nagyobb része származik a középbélből, mint a hátsó bélből, bár ez meglehetősen változó.
Még nemrég, az elmúlt 5-10 évben állapítottuk meg, hogy a vastagbél középbélből és hátsó bélből származó részei különbözőek. Megfigyeltük például, hogy a lapos polipok nagyobb valószínűséggel fordulnak elő a jobb oldalon, mint a bal oldalon. Ezek különböznek a kerti polipoktól, amelyekből általában rák alakul ki.
A jobb oldali daganatok nagyobb valószínűséggel alakulnak ki olyan betegeknél, akiknek genetikai hajlamuk van a vastagbélrákra, beleértve a Lynch-szindrómában vagy mikroszatellita-instabilitásban szenvedőket. Továbbá a BRAF-mutációval rendelkező daganatok, amelyek rossz prognosztikai jelnek számítanak a vastagbélrákban, szintén nagyobb valószínűséggel fordulnak elő a jobb oldalon.
A másik különbség a jobb és bal oldali daganatok között, hogy a jobb oldali vastagbélrákot általában sokkal később diagnosztizálják, mint a bal oldali vastagbélrákot. Ez a klinikai megfigyelés azt a tendenciát tükrözi, hogy a jobb oldali vastagbélrákok csak akkor okoznak tüneteket, amikor már viszonylag előrehaladott állapotban vannak. A vastagbél jobb oldalán a széklet folyékony, a cecum pedig nagy és széles struktúra, így a vastagbélrák jelenlétét jellemzően előre jelző béltünetek – például fájdalom, görcsök vagy elzáródás – csak akkor jelentkeznek, amikor már kiterjedt tömeg alakult ki, néha hosszú évek alatt.
H&O Milyen különbségeket találtak a génexpressziós profilokban?
AV Csak most kezdjük vizsgálni és rendezni a két oldali daganatok közötti molekuláris különbségeket. Több különböző csoport is előállt a molekuláris altípusok saját verziójával. Guinney és munkatársai 2015-ben a Nature Medicine-ben publikálták a témában vezető tanulmányt. Különböző expressziós tömbök vizsgálatával 4 jól definiált altípust találtak (egyes csoportok 5 altípust definiáltak), amelyek tükrözik a vastagbélrák biológiai viselkedésének módját. Ezek a típusok nem véletlenszerűen oszlanak el a vastagbélben; inkább az egyik vagy a másik oldalon vannak. Végső soron nem a daganat oldalisága számít, mert az oldaliság csupán helyettesítője az adott oldalon általában előforduló daganattípusoknak.
H&O Milyen tanulmányok vizsgálták a daganat oldaliságának prognosztikai vagy előrejelző értékét?
AV Tudomásom szerint az első tanulmány, amely különbséget talált a kimenetelben, az Eastern Cooperative Oncology Group/CALGB tanulmánya volt, amelyet O’Dwyer és munkatársai készítettek, és amely 2001-ben jelent meg a Journal of Clinical Oncology-ban. Összesen 1120 metasztatikus vastagbélrákos beteget osztottak be véletlenszerűen az 5 kar egyikébe. A kutatók megállapították, hogy a túlélés 15,8 hónap volt a bal oldali primer tumoros betegeknél, és 10,9 hónap a jobb oldali tumorosoknál, ami körülbelül 5 hónapos különbség. Vajon ez azért volt így, mert a bal oldali daganatos betegeknél jobban működött a kezelés, vagy ezeknek a betegeknek jobb volt az alapprognózisa? A vizsgálat nem tudta megválaszolni ezt a kérdést.
Az általunk elemzett CALGB/SWOG 80405 vizsgálatban kimutattuk, hogy a tumor oldalirányúságának prognosztikai és előrejelző értéke is van metasztatikus vastagbélrákban. A vizsgálat egyik előnye az volt, hogy a teljes túlélés (OS) és a progressziómentes túlélés (PFS) nem különbözött attól függően, hogy a betegek 5-fluorouracil (5-FU), leukovorin és oxaliplatin (FOLFOX) vagy 5-FU, leukovorin és irinotecan (FOLFIRI) kemoterápia mellett bevacizumabot (Avastin, Genentech) vagy cetuximabot (Erbitux, Lilly) kaptak. Megállapítottuk, hogy a jobb oldali daganatok klinikailag különböztek a bal oldali daganatoktól. A KRAS vad típusú betegségben szenvedő betegek körében az OS és a PFS jobb volt a bal oldali primer tumorral rendelkezőknél. Ezenkívül a jobb oldali primer tumorral rendelkező betegeknél az OS és a PFS jobb volt a bevacizumabbal, mint a cetuximabbal. Ezért a bevacizumab jobb első vonalbeli kezelést jelenthet a jobb oldali primer tumoros betegek számára, függetlenül a KRAS-státuszuktól.
A tumor oldalisága prognosztikai értékkel is szolgált egy vizsgálatban, amelyet Tejpar és munkatársai 2016-ban publikáltak a JAMA Oncology-ban. A CRYSTAL (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) és a FIRE-3 (FOLFIRI Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab as First-Line Treatment of KRAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer) retrospektív elemzése a RAS vad típusú metasztatikus colorectalis rákban szenvedő betegekről megállapította, hogy a bal oldali daganatos betegek prognózisa a kezeléstől függetlenül jobb volt – OS, PFS és objektív válaszarányuk egyaránt jobb volt. A vizsgálat azt is megállapította, hogy a bal oldali daganatos betegeknél nagyobb előnyökkel járt a FOLFIRI plusz cetuximab első vonalbeli kezelés, mint a FOLFIRI önmagában vagy a FOLFIRI plusz bevacizumab. A jobb oldali daganatos betegek csak korlátozott hasznot húztak ezekből a standard kezelésekből.
Az európai tanulmányok következetesen azt mutatják, hogy a betegek sokkal jobban járnak a cetuximabbal, mint a bevacizumabbal, míg a mi munkánk itt az Egyesült Államokban nem bizonyította a cetuximab fölényét a bevacizumabbal szemben. Nehezen tudtuk megmagyarázni ezt az eredménykülönbséget.
Az egyik különbség az, hogy a mi vizsgálatunkban részt vevő populáció körülbelül egyharmadának – az Egyesült Államokból és Kanadából – jobb oldali rákja volt, míg a FIRE-3 populációban – Németországból és Ausztriából – csak 22%-ának volt jobb oldali rákja. Feltételeztük, hogy a relatív oldalisági egyensúlytalanság rosszabb kimenetelhez vezethetett az amerikai vizsgálatban a cetuximabot kapó betegeknél, mivel ebben a csoportban a jobb oldali daganatok aránya magasabb volt. Ezért elvégeztünk egy modellező vizsgálatot, amelyben a betegmintánkat úgy súlyoztuk, hogy az a bal vs. jobb oldali eloszlást tükrözze, mint a FIRE-3 populációban. Azt találtuk, hogy a tumor oldalisága a 2 vizsgálat közötti különbség egy részét, de nem az egészet magyarázta.
Egy másik fontos szempont ezzel a 2 vizsgálattal és a többi hasonlóval kapcsolatban, hogy csak az első vonalbeli kezelést írták elő. Ez azt jelenti, hogy a későbbi kezelések hatásait gyakorlatilag lehetetlen kiszűrni, és hogy a különbségek egy része olyan tényezőknek tulajdonítható, mint például az ellátási minták.
Az összes vizsgálat – a CALGB/SWOG 80405, a FIRE-3 és a CRYSTAL – azt mutatta, hogy az endothelialis növekedési faktor receptor (EGFR) antitestek átlagosan nem nyújtanak érdemi előnyt a jobb oldali rákos betegek számára, függetlenül a RAS-státusztól. Ez minden betegre igaz, vagy esetleg vannak olyan betegek, akik számára előnyösek lehetnek ezek a szerek? Továbbá, ezek a cetuximab első vonalbeli alkalmazására vonatkozó adatok alkalmazhatók-e a cetuximab másodvonalbeli szerként történő alkalmazására?
Két tanulmány vizsgálta, hogy a tumor oldalisága hogyan befolyásolhatja a cetuximab hatását az első vonalbeli kezelésen túl. Brulé és munkatársai tanulmánya a National Cancer Institute of Canada (NCIC) Clinical Trials Group CO.17 (A Phase III Randomized Study of Cetuximab and Best Supportive Care Versus Best Supportive Care in Patients With Pretreated Metastatic Epidermal Growth Factor-Positive Colorectal Carcinoma) adatainak újraelemzése során arra a következtetésre jutottak, hogy a tumor vastagbélen belüli elhelyezkedése erősen előrejelzi a PFS előnyét a cetuximab terápiából refrakter metasztatikus vastagbélrákban. A KRAS vad típusú vastagbélrákban szenvedő betegek körében a cetuximab csak a bal oldali betegségben szenvedőknél javította a PFS-t. Hasonló eredményeket tapasztaltak Moretto és munkatársai egy 2016-os vizsgálatban, amelyben az egy hatóanyagú anti-EGFR-antitestek nem hoztak előnyt a jobb oldali metasztatikus kolorektális rákban szenvedő, RAS- vagy BRAF-mutáció nélküli betegeknek.
H&O Van ezeknek az eredményeknek további következménye?
AV Elméletileg meg tudunk magyarázni néhány számunkra zavaros vizsgálati eredményt. Például a Primrose és munkatársai által végzett új EPOC (Eloxatin Peri-Operatív Kemoterápia) vizsgálat kimutatta, hogy a KRAS vad típusú kolorektális rákos betegek, akiknek reszekábilis májmetasztázisuk volt, rosszabbul teljesítettek, ha EGFR-antitestet és kemoterápiát kaptak, mint ha csak kemoterápiát. Ez az eredmény logikátlannak tűnt, és nem felelt meg a várakozásoknak. Ha azonban a vizsgálatba a jobb oldali vastagbélrákos betegek nagy százalékát vonták volna be – és nemrég tudtam meg, hogy nem így volt -, az megmagyarázhatná az eredményeket. Nyilvánvalóan rossz fát ugattunk, amikor a RAS-ról volt szó. Azt hittük, hogy összességében ez a domináns onkogén, de a jobb oldalon nem az. Most egy teljesen új kutatási irányvonalra van szükségünk.
H&O Milyen folyamatban lévő kutatás vizsgálja az oldaliságot?
AV Csoportunk metasztatikus vastagbélrákban szenvedő betegek molekuláris elemzését végezte el, hogy segítsen megmagyarázni, mi történik ezekben a betegekben. Munkánkat lelassította barátunk és kollégánk, Daniel Sargent váratlan halála, aki nagyon sok nagy onkológiai vizsgálatnak volt a fő biostatisztikusa, így lehet, hogy a következő ASCO éves ülésen már készen lesznek az eredmények, de az is lehet, hogy nem tudjuk bemutatni őket.
Közzétételek
Dr. Venook kutatási támogatást kapott a Genentechtől, a Roche-tól, a Merck Seronótól és a Bristol-Myers Squibb-től, illetve tanácsadója volt ezeknek.
Suggeded Readings
Brulé SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al. Location of colon cancer (right-sided versus left-sided) as a prognostic factor and a predictor of benefit from cetuximab in NCIC CO.17.. Eur J Cancer. 2015;51(11):1405-1414.
Guinney J, Dienstmann R, Wang X, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med. 2015;21(11):1350-1356.
Moretto R, Cremolini C, Rossini D, et al. Location of primary tumor and benefit from anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies in patients with RAS and BRAF wild-type metastatic colorectal cancer. Onkológus. 2016;21(8):988-994.
O’Dwyer PJ, Manola J, Valone FH, et al. Fluorouracil-moduláció kolorektális rákban: javulás hiánya N-foszfonacetil-l-aszparaginsavval vagy orális leukovorinnal vagy interferonnal, de fokozott terápiás index a heti 24 órás infúziós ütemezéssel – egy Eastern Cooperative Oncology Group/Cancer and Leukemia Group B tanulmány. J Clin Oncol. 2001;19(9):2413-2421.
Primrose J, Falk S, Finch-Jones M, et al. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis: the New EPOC randomized controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15(6):601-611.
Stintzing S, Modest DP, Rossius L, et al; FIRE-3 investigators. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab metasztatikus vastagbélrák kezelésére (FIRE-3): a tumor dinamikájának post-hoc elemzése a randomizált, nyílt, 3. fázisú fázisú vizsgálat végső RAS vad típusú alcsoportjában. Lancet Oncol. 2016;17(10):1426-1434.
Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Prognostic and predictive relevance of primary tumor location in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: retrospective analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 trials . JAMA Oncol. 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2016.3797.
Venook AP, Niedzwiecki D, Innocenti F, et al. Impact of primary (1º) tumor location on overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): analysis of CALGB/SWOG 80405 (Alliance) . J Clin Oncol. 2016;34(15)(suppl).