Free Press

1.3.2. Sprouting angiogenesis

A sprouting angiogenesis alapvető lépései közé tartozik a kapilláris bazális membrán enzimatikus lebontása, az endotélsejtek (EC) proliferációja, az EC-k irányított migrációja, a tubulogenesis (EC csövek képződése), az érfúzió, az ér metszése és a periciták stabilizációja. A sprouting angiogenezis a rosszul perfundált szövetekben akkor indul be, amikor az oxigénérzékelő mechanizmusok olyan mértékű hipoxiát észlelnek, amely a parenchimasejtek metabolikus igényeinek kielégítése érdekében új erek képződését követeli meg (1.4. ábra). A legtöbb parenchymasejt-típus (myociták, hepatociták, neuronok, asztrociták stb.) a hipoxiás környezetre egy kulcsfontosságú proangiogén növekedési faktor, a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF-A) kiválasztásával reagál. Úgy tűnik, hogy nincsenek redundáns növekedési faktor mechanizmusok, amelyek helyettesíthetnék a VEGF-A szerepét a hipoxia által kiváltott angiogenezisben.

Egy endotél csúcssejt vezeti a fejlődő kapilláriscsírát az ECM-en keresztül egy angiogén stimulus, például a VEGF-A felé. A csúcssejtek hosszú, vékony sejtfolyamatai, az úgynevezett filopodiák nagy mennyiségű proteolitikus enzimet választanak ki, amelyek megemésztik az ECM-en keresztül vezető utat a fejlődő csírának . A csúcssejtek filopodiái erősen fel vannak szerelve VEGF-A receptorokkal (VEGFR2), ami lehetővé teszi számukra, hogy “érzékeljék” a VEGF-A koncentrációjának különbségeit, és a VEGF-A gradienshez igazodjanak (1.5. ábra). Amikor egy adott csúcssejtben elegendő számú filopódia rögzül a szubsztrátumhoz, a filopódiákon belüli aktin filamentumok összehúzódása szó szerint a csúcssejtet a VEGF-A inger felé húzza. Eközben az endothelialis szársejtek a csúcssejt mögött haladva proliferálnak, ami a kapilláriscsíra megnyúlását okozza. A vákulumok kialakulnak és összeolvadnak, lument képezve a szársejtek sorozatán belül. Ezek a kocsánysejtek lesznek az újonnan kialakult kapilláris törzse. Amikor két vagy több kapilláriscsíra csúcssejtjei a VEGF-A szekréció forrásánál találkoznak, a csúcssejtek összeolvadnak, és egy folyamatos lument hoznak létre, amelyen keresztül oxigéndús vér áramolhat. Amikor a helyi szövetek megfelelő mennyiségű oxigénhez jutnak, a VEGF-A szintje közel normálisra csökken. A kapilláris érése és stabilizálódása megköveteli a periciták toborzását és az ECM lerakódását a nyírófeszültséggel és más mechanikai jelekkel együtt .

A Delta-Notch jelátvitel a csíraképződés kulcsfontosságú összetevője (1.5. ábra). Ez egy sejt-sejt jelátviteli rendszer, amelyben a ligandum, a Delta-like-4 (Dll4) párosodik a szomszédos sejteken lévő notch-receptorával. Mind a receptor, mind a ligandum sejthez kötött, így csak sejt-sejt kapcsolaton keresztül hat. A VEGF-A a csúcssejtek Dll4-termelését indukálja, ami a notch-receptorok aktiválódásához vezet a szársejtekben. A notch receptorok aktivációja elnyomja a VEGFR2 termelést a szársejtekben, ami a csúcssejtekhez képest visszafogja a migrációs viselkedést. Ennélfogva a legmagasabb VEGF-A koncentrációnak kitett endotélsejtek válnak a legnagyobb valószínűséggel csúcssejtekké . Bár a csúcssejtek a legmagasabb VEGF-A koncentrációnak vannak kitéve, proliferációs sebességük jóval kisebb a szársejtekhez képest.

A Delta-Notch jelátviteli útvonal nem minden aspektusa teljesen ismert, de az világos, hogy a normális érrendszer létrehozása nagymértékben függ a VEGF-A koncentrációjától a szövetekben. A VEGF-A expresszió 50%-os csökkenése embrionálisan letális az érrendszeri defektusok miatt , és a tumorokban a túlzott VEGF-A a csúcssejtek túltermelését indukálja, ami rendezetlen érrendszerhez vezet . Ez a kritikus függés a VEGF-A fiziológiás koncentrációjától az életképes erek kialakulásához talán segít megmagyarázni, hogy miért nem voltak nagyon sikeresek az angiogenezis indukálására irányuló kísérletek rosszul perfundált szövetekben VEGF-A adagolással és génterápiával.