Free Press

Abstract

Egy 35 éve fennálló súlyos krónikus kismedencei fájdalom szindrómában (CPPS) szenvedő beteget írunk le, aki nem reagált megfelelően a különböző gyógyszeres terápiákra és a különböző szakemberek által alkalmazott egyéb kezelésekre. A folyamatos krónikus fájdalom mellett hetekig tartó, fokozott fájdalommal járó epizódoktól szenvedett, amelyeknek nem volt felismerhető kiváltó oka. A velünk történt első konzultáció alkalmával a beteg különösen súlyos fájdalomfázisban volt. Négy különböző fájdalomcsillapító hatású gyógyszert szedett. A terápiás helyi érzéstelenítés (neurális terápia) tekintetében 1%-os prokain suprapubicus injekciót végeztünk a vesicoprostaticus plexus infiltrációjával. Néhány perccel később a fájdalom jelentősen csökkent. A hatás fenntartása és további fokozása érdekében még hatszor végeztük el az injekciót. A beteg fokozatosan csökkentette és abbahagyta az összes gyógyszert, és azóta is fájdalom- és panaszmentes. Ez az első beszámoló a vesicoprostaticus plexus sikeres terápiás infiltrációjáról helyi érzéstelenítővel (LA) egy CPPS-ben szenvedő betegnél, aki hosszú évek óta refrakter volt a különböző kezelésekre. Ennek egyik lehetséges magyarázata az lehet, hogy a fájdalmat és a neurogén gyulladást fenntartó pozitív visszacsatolási hurkokat a LA-infiltráció megzavarja. Ez a fájdalomfeldolgozó rendszerek új szerveződéséhez (önszerveződéséhez) vezethet.

1. Bevezetés

A krónikus kismedencei fájdalom szindróma (CPPS) – más néven krónikus (abakteriális) prosztatagyulladás (CP) férfiaknál – gyakori klinikai szindróma, amelyet fájdalom és funkcionális urogenitális zavarok jellemeznek. A Nemzeti Egészségügyi Intézet (NIH) a CPPS-t a III. kategóriába sorolja ((I) akut bakteriális prostatitis, (II) krónikus bakteriális prostatitis, (III) krónikus prostatitis/CPPS és (IV) tünetmentes gyulladásos prostatitis).

Epidemiológia. A CP/CPPS prevalenciája 2-10%, és az élet ötödik évtizedében a legmagasabb .

Tünettan. Jellemzően a fájdalom mélyen a hasban, a gáton, a péniszen és a herékben jelentkezik. Olyan tüneteket okozhat, mint dysuria, maradék vizelet érzése, állandó sürgősség, pollakisuria, nocturia, hólyagelzáródás ürítési zavarokkal és kóros székletürítés vagy idegen test érzése a végbélnyílásban.

Etiológia. A CPPS etiológiája ismeretlen. Nincs összefüggés a rendellenességek és a prosztata gyulladásának szövettani jelei között .

Diagnózis és differenciáldiagnózis. A CPPS kizárásos diagnózis, nemzetközileg standardizált diagnosztikai eljárás nélkül. Kizárandó többek között a krónikus bakteriális prosztatagyulladás, urethritis, urogenitális rosszindulatú daganat, strictura, hólyagfunkció-zavarral járó neurológiai rendellenességek és pszichológiai tényezők.

Kezelési lehetőségek. Nincs nemzetközi konszenzus a terápiás stratégiát illetően. A legtöbb beteg bakteriális prosztatagyulladás gyanúja esetén empirikusan antibiotikumot kap, gyakran alfa-blokkolókkal kiegészítve. További tünetcsökkentő gyógyszereket és intézkedéseket alkalmaznak, valamint bizonyos esetekben fizikoterápiát és pszichológiai ellátást . A hatékonyságot tekintve egyik terápia sem nyújt jelentős előnyt a placebóval szemben, és egyik sem ajánlható monoterápiaként .

A férfi kismedence autonóm idegrendszerének anatómiája . A húgyvezetékek, a húgyhólyag, az ondóhólyag és a prosztata innervációja elsősorban a vegetatív idegrendszeren keresztül történik. Szimpatikus és paraszimpatikus rostjai a plexus hypogastricus inferiorban keverednek. A prosztatához és a húgyhólyaghoz csatlakozó rostok a szervek közelében alkotják a szorosan kapcsolódó plexus vesicalist és prostaticus-t (“vesicoprostaticus plexus”). Ezenkívül nociceptív szimpatikus afferensek futnak párhuzamosan a zsigeri efferensek axonjaival .

2. Esetjelentés

Beszámolunk egy 55 éves férfiról, akinél az egyetemi kórház urológus szakorvosai CPPS-t diagnosztizáltak, és helyi érzéstelenítőkkel történő fájdalomkezelés (neurális terápia) céljából hozzánk utalták be.

2.1. Az esetek leírása

2.1. Előzmények és leletek

A páciens a velünk való első konzultáció alkalmával olyan fájdalomról és egyéb panaszokról számolt be, amelyek 35 évvel korábban, egy nedves pincében tartott buli után kezdődtek, és azóta sem tűntek el. Ugyanazon az éjszakán pollakisuria és dysuria lépett fel, és a beteg tartósan fájdalmas idegentest-érzést észlelt a prosztata és az anus területén, valamint perineálisan. Továbbá égő érzésre panaszkodott a húgycsőben, enyhén csökkent vizeletáramlásra és változó gyakoriságú noktúriára. A folyamatos krónikus fájdalom mellett a beteg hétről-hónapra erősödő fájdalmas epizódoktól szenvedett, amelyeknek nem volt felismerhető kiváltó oka. Összességében a fájdalom és az egyéb tünetek idővel előrehaladtak.

Az évek során különböző urológiai szakvizsgálatokat végeztek, és több kísérletet tettek a különböző empirikus antibiotikus terápiákkal és fájdalomcsillapítókkal történő kezelésre. Emellett idegstimulációs terápiát is alkalmaztak, valamint mindkét ondóhólyag próbaszerű műtéti eltávolítását és egy végbélnyílás kiterjesztő műtétet végeztek. Ezen intézkedések egyike sem eredményezett javulást a fájdalomban vagy egyéb tünetekben. A beteget ezután az urológusok beutalták hozzánk, hogy próbaképpen fájdalomcsillapítást végezzünk LA-val.

A velünk történt első konzultáció alkalmával a beteg különösen súlyos fájdalomfázisban volt. Állandó fájdalomra és kellemetlen érzésre panaszkodott perineálisan és a prosztata, a végbélnyílás és a húgycső területén, ami pollakisuriával, dysuriával és noktúriával (éjszakánként több mint tízszer) társult. Emiatt az életminőség nagymértékben romlott. A beteg kétségbeesett volt, és nem hitte, hogy már lehet rajta segíteni.

Kilenc éven át szedett fájdalomcsillapító hatású antiepileptikumot, Gabapentint, valamint a nem szteroid gyulladáscsökkentő Diclofenacot, az opioid Oxycodont és a fájdalommódosító triciklikus antidepresszánst, Amitriptilint.

A National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptom Index (NIH-CPSI) 39 pontot eredményezett (fájdalom: 18; vizelési tünetek: 10; életminőségre gyakorolt hatás: 11). A rektális tapintás során a beteg fájdalmat érzett a kismedencében, miközben a prosztata nem volt feltűnő, akárcsak a nemrég elvégzett szonográfiában, amelyben 50 ml maradék vizeletet mutattak ki. A PSA-értéket 0,4 ng/ml-nek találták.

2.2. Kezelés és további lefolyás

A kezelésünk a jobb és a bal oldalon egyenként 5 ml 1%-os prokain szuprapubikus injekciójából állt, a vesicoprostatikus plexus infiltrálásával (a neurális terápiával összhangban). Ennél az injekciónál a szúrás helye közvetlenül a pectinealis vonal (pecten ossis pubis) mögött van, 5 cm-rel laterálisan a symphysis közepétől. A szúrás iránya medialisan és caudalisan egyaránt 45°. A tű hegyének mindig extraperitonealisan kell maradnia a paravesicalis kötőszövetben, amelyben a vegetatív idegrostok találhatók. A leírt betegnél a behatolási mélység 7 cm volt, a tűszúrás 23,5 (0,6 mm).

Alig néhány perccel az első injekció beadása után a fájdalom jelentősen és tartósan olyan szintre csökkent, amelyet a beteg évek óta nem tapasztalt (saját megfogalmazása szerint: az összes tünet 90%-os javulása). A következő napokban a beteg a fájdalom és az egyéb tünetek további és tartósan jelentős csökkenését tapasztalta. A következő konzultációkor két hét elteltével az NIH-CPSI 11 pontot eredményezett (fájdalom: 3; vizelési tünetek: 4; életminőségre gyakorolt hatás: 4). A hatás fenntartása és további fokozása érdekében még összesen hat alkalommal végeztük el a prokain suprapubicus injekciót, kezdetben havonta egyszer, majd később kéthavonta. Minden egyes injekcióval a fájdalmak tovább csökkentek, egészen a fájdalom- és kellemetlenségmentességig. A visszaesések ritkábban fordultak elő, intenzitásuk szignifikánsan kisebb volt, és időtartamuk szignifikánsan rövidebb, átlagosan három nap volt. Még a tünetmentes intervallumok is egyre hosszabbak lettek. A beteg saját kezdeményezésére csökkentette a Diclofenac és az Oxycodone mennyiségét, és az ötödik konzultáció után mindkét gyógyszert teljesen abbahagyta. Hét kezelés után a Gabapentint és az Amitriptylint is abba tudta hagyni, és továbbra is panaszmentes maradt (NIH-CPSI: 0 pont), ami a mentális és szociális integritására is pozitívan hatott.

2.3. A kezelés után a betegnek már nem volt semmilyen panasza (NIH-CPSI: 0 pont). Nemkívánatos hatások

Nem észleltünk semmilyen nemkívánatos hatást.

3. Megbeszélés

3.1. Patofiziológiai megfontolások

Tudomásunk szerint ez az első leírás a refrakter CPPS sikeres kezeléséről a plexus vesicoprostaticus vesicoprostaticus LA-val történő infiltrációjával.

A krónikus fájdalom és gyulladás kialakulásában és fenntartásában a szimpatikus idegrendszer fontos szerepet játszik. Különböző mechanizmusok játszanak szerepet, amelyek pozitív visszacsatolás révén néha felerősítik egymást, ami funkcionális és strukturális neuronális változásokat eredményez. Az alább ismertetett patomechanizmusok feltehetően a CPPS-ben is szerepet játszanak.

3.1.1. Reflexválasz a nociceptív ingerekre

A visceralis és szomatikus nociceptív afferensek a gerincvelőben ugyanazon multireceptív hátsó szarv neuronoknál (wide dynamic range neuronok/WDR neuronok) konvergálnak . Onnan a következő áramkörök térnek el: (1) az oldalsó szarpon keresztül a vegetatív magokhoz, a zsigeri, bőr- és izomrendszert innerváló szimpatikus efferensek aktiválásával; (2) az elülső szarpon keresztül a vázizomzathoz; (3) az agyba .

A nociceptív folyamatok reflexválaszt váltanak ki, amelyet túlnyomórészt a szimpatikus rendszer közvetít, és a cutivisceralis, viscerocutanis, viscero-szomato-motoros és reflexpályákon keresztül történik . A megfelelő projekciós zónákban ez fájdalomhoz, fokozott izomtónushoz és a kapcsolódó belső szerv diszregulációjához, valamint a keringés változásához, a bőr turgorának növekedéséhez és bizonyos bőrterületek hiperalgéziájához vezethet (perifériás szenzibilizáció). Ez tovább fokozza a szimpatikus aktivitást (pozitív visszacsatolás).

3.1.2. Szimpatikus-afferens csatolás és szimpatikus sprouting

Az alább leírt folyamatok a fent említett pozitív visszacsatolás további erősödéséhez vezetnek. Ezen iteratív hurkok kialakulásának fontos tényezője az úgynevezett “szimpatikus-afferens csatolás” . Kóros állapotokban a perifériás szimpatikus efferens idegek és az afferens nociceptív neuronok között egyfajta rövidzárlat létrehozásával szenzoros csatolás léphet fel. A nociceptív afferensek adrenerg receptorokat fejeznek ki, és így érzékennyé válhatnak a noradrenalinra, aminek következtében az efferens szimpatikus rendszer összekapcsolódik az afferens nociceptív rendszerrel: most a fokozott szimpatikus aktivitás a nociceptív afferensek gerjesztését okozza, így generálva a fájdalomérzetet.

A szimpatikus sprouting néven ismert folyamat is analóg pozitív visszacsatoláshoz vezet, amelynek során a szimpatikus rostok gyulladásos körülmények között a nociceptív afferensekből kosárszerű struktúrákat képeznek a dorzális gyökérganglionokban (DRG) . A pozitív visszacsatolás (iteráció) szempontjából további kisebb (perifériás vagy centrális) ingerek elegendőek lehetnek ebben a helyzetben ahhoz, hogy súlyos fájdalmat idézzenek elő .

3.1.3. Szinaptikus hosszú távú potenciálás (LTP)

A nociceptív folyamatokkal összefüggésben megnövekedett neuronális aktivitás szinaptikus hosszú távú potenciáláshoz (LTP) vezethet a gerincvelő és a szimpatikus ganglionok szintjén egy szenzitizációs folyamat értelmében. A szinaptikus transzmisszió megváltozik, így egy következetes preszinaptikus ingerlés a posztszinaptikus válasz potenciálódásához vezethet. Az ilyen neuroplasztikus változások (“fájdalommemória”) okozhatják a fájdalom további keletkezését még azután is, hogy a fájdalom kiváltó oka megszűnt. A beteg ugyanis arról számolt be, hogy a fájdalomnövekedés a semmiből, azaz szomatikus vagy mentális kiváltó okok nélkül következett be.

3.1.4. Gátló mechanizmusok

A kapukontroll elmélet a hátsó szarvban lévő afferenciák bemeneti szabályozásával foglalkozik . A vastag Aβ rostok aktivitása gátolja a gátló interneuronokon keresztül az átmenetet a perifériás nociceptív afferensek és a hátsó szarv neuronjai között. A kollaterális, vékonyabb Aδ és C rostok viszont ellensúlyozzák ezt a preszinaptikus gátlást, így a nociceptív ingerek akadálytalanul jutnak tovább (“a kapu kinyílik”). A kéreg és az agytörzs által irányított leszálló pályák normális esetben preszinaptikus gátlást gyakorolnak a hátsó szarv neuronokra (“a kapu bezárul”).

A gyulladásos fájdalomállapotok közös jellemzője a csökkent leszálló gátlás . A negatív érzelmek is ellensúlyozhatják a leszálló gátlást, és így a nociceptív jelek fokozott továbbítását eredményezhetik az agy felé .

3.1.5 . Neuroimmunológiai kölcsönhatás

A fájdalom mellett a gyulladás is része a CPPS-nek. A szimpatikus idegrendszer befolyásolja az immunológiai folyamatokat. A proinflammatorikus citokinek bizonyos körülmények között indukálhatják az α1A adrenoreceptorok expresszióját az immunsejteken, amelyen keresztül a noradrenalin az interleukin- (IL-) 6, IL-1β, tumor nekrózis faktor (TNF) α és IL-8 fokozott termelését indukálja . Ez viszont a neutrofil granulociták fokozott felhalmozódásához vezet, és humorális immunválaszt vált ki . A noradrenalin mellett a posztganglionális szimpatikus axonok olyan neuropeptideket is szekretálnak, mint a substance P és különböző prosztaglandinok. A nociceptív C-rostok perifériásan is szekretálnak olyan neuropeptideket, mint a substance P, a neurokinin A és a kalcitonin génnel kapcsolatos peptid (CGRP) . Ezek a neuropeptidek vazodilatációt indukálnak és növelik az érpermeabilitást plazmaextravázióval , szabályozzák a simaizomsejtek tónusát, és közvetlen proinflammatorikus hatásuk van (neurogén gyulladás) . Az IL-1β viszont növeli a szimpatikus ganglionokban a P anyag szintézisét, és serkenti a szekrécióját az afferens idegvégződésekből . A limfociták és a makrofágok a maguk részéről anyag P-t termelnek és szekretálnak , ami a neurogén gyulladás további pozitív visszacsatolási hurkaihoz vezet.

3.2. A helyi érzéstelenítők terápiás injekciójának hatásmechanizmusai

A helyi érzéstelenítők (LA) jól irányzott injekciója (neurális terápia) felhasználható a leírt patomechanizmusok különböző szinteken történő közvetlen beavatkozására .

A fájdalomfeldolgozó rendszerek autoregulációját a pozitív visszacsatolásban kórosan megrekedt neuronális reflexívek rövid távú megszakítása miatt az ismételt alkalmazás lehetővé teheti . Klinikai megfigyelések arra utalnak, hogy ez feloldhatja a strukturális szimpatikus-afferens csatolást is . Kimutatták, hogy az LA, beleértve a prokaint is, csökkenti a szimpatikus sproutingot a megnövekedett spontán aktivitású gerincvelői ganglionokban, és közvetve megakadályozza a szinaptikus hosszú távú potenciálás indukcióját az extracelluláris jel-szabályozott protein kináz gátlásával. A szenzibilizált nociceptív afferens neuronok ismételt LA-indukált blokkolása lehetővé teszi a neuronális központok plasztikus változásainak modulálását is (“fájdalommemória”) .

A fájdalomgátló rendszerek (kapukontroll) esetében a célnak a kapu bezárásának kell lennie. Ezt injekciós kezeléssel két mechanizmus segítségével lehet elérni: (1) a vastag rostokat aktiváló tűszúrás és (2) a vékony rostokat gátló LA . Továbbá a lidokain és a prokain alacsony koncentrációban fokozza a glicinreceptorok, a gerincvelőben uralkodó gátló receptorok és a gerincvelőben a preszinaptikus gátlást közvetítő receptorok működését .

A LA gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal is rendelkeznek, és képesek szabályozni a fent leírt szimpatikusan közvetített neurogén gyulladást . hatásuk a gyulladásos kaszkád különböző szintjein bontakozik ki, és befolyásolják a különböző gyulladásos mediátorok szintézisét és felszabadulását .

Végül a LA antibakteriális, antivirális és gombaellenes hatású is . Ez azonban a CPPS-ben csak kivételesen érvényesül, mivel általában nincs szó fertőzésről.

3.2.1 . A prokain előnyei

A prokaint használjuk az injekciós kezelésekhez, mert néhány előnnyel rendelkezik a többi LA-val szemben. Ennek eredményeként több mint 100 éve nem számoltak be hosszú távú mellékhatásokról . Az újabb, hosszú hatású LA-nak kedvezőtlenebb a mellékhatásprofilja . Ezenkívül az injekciós kezelés hatásai nem függnek az LA farmakológiai hatástartamától. Éppen ellenkezőleg, a szervezet korai autoregulációjának lehetővé tétele érdekében fontos, hogy a fájdalom és a gyulladás pozitív visszacsatolása a lehető legrövidebb időre megszakadjon . Ezenkívül az amid-struktúrájú LA-val ellentétben az észter-struktúrájú prokain nemcsak szimpatolitikus hatása, hanem farmakológiai hatása révén is elősegíti a mikrocirkulációt az injekció beadásának helyén.

A prokain alacsony diffúziós kapacitása miatt a hatás lokálisan korlátozott és ezért könnyen szabályozható . A prokain 95%-a lokálisan lebomlik a pszeudokolinészteráz által, így az anyagcsere alig terhelődik .

4. Következtetés

Eredményeink és megfontolásaink arra utalnak, hogy a CPPS patofiziológiájában számos pozitív visszacsatolási hurok (“circuli vitiosi”, amelyet a szimpatikus idegrendszer tart fenn) játszik fontos szerepet a fájdalomban és a neurogén gyulladásos folyamatokban. A pozitív visszacsatolási hurkokat prokainnal végzett injekciós kezelésekkel (neurális terápia) meg lehet szakítani, ami lehetőséget ad a fájdalomfeldolgozó rendszernek az újjászerveződésre. A leírt patomechanizmusok és a helyi érzéstelenítő injekciós kezelés hatásmechanizmusai feltűnő egyezést mutatnak, így ez utóbbi tűnik a CPPS logikus kezelésének. Klinikai vizsgálatokkal kell megerősíteni, hogy a bemutatott új kezelési lehetőség hatékonysága általánossá tehető.

Rövidítések

CGRP:	Calcitonin génnel kapcsolatos peptid
CP:	Krónikus prosztatagyulladás
CPPS:	Krónikus kismedencei fájdalom szindróma
DRG:	Dorsalis gyökérganglionok
IL:	Interleukin
LA:	Lokális érzéstelenítők
LTP:	Hosszú távú potenciálás
TNF:	Tumor nekrózis faktor.

Egyetértés

A szerzők megerősítik, hogy az esetleírásban leírt beteg tájékozott beleegyezését adta az esetleírás közzétételéhez.

Érdekütközés

Megállapítható érdekellentétek