Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II antagonisták, sima, ATC kód: C09 CA 01 A lozartán egy szintetikus, szájon át szedhető, angiotenzin-II receptor (AT1 típusú) antagonista. Az angiotenzin II, egy erős vazokonstriktor, a renin/angiotenzin rendszer elsődleges aktív hormonja és a magas vérnyomás patofiziológiájának fontos meghatározója. Az angiotenzin II számos szövetben (pl. érrendszeri simaizomzat, mellékvese, vese és szív) megtalálható AT1-receptorhoz kötődik, és számos fontos biológiai hatást vált ki, beleértve az érszűkületet és az aldoszteron felszabadulását. Az angiotenzin II serkenti a simaizomsejtek proliferációját is. a Losartan szelektíven blokkolja az AT1-receptort. In vitro és in vivo a lozartán és farmakológiailag aktív karbonsav-metabolitja (E-3174) blokkolja az angiotenzin II minden fiziológiailag releváns hatását, függetlenül a forrástól vagy a szintézis útjától. A losartánnak nincs agonista hatása, és nem blokkol más, a kardiovaszkuláris szabályozásban fontos hormonreceptorokat vagy ioncsatornákat. Továbbá a Losartan nem gátolja az ACE-t (kinináz II), a bradikinint lebontó enzimet. Következésképpen nem fokozza a nemkívánatos bradikinin által közvetített hatásokat. A lozartán adása során a reninszekrécióra vonatkozó angiotenzin-II negatív visszacsatolás megszüntetése a plazma reninaktivitás (PRA) növekedéséhez vezet. A (PRA) növekedése a plazmában lévő angiotenzin II növekedéséhez vezet. E növekedés ellenére a vérnyomáscsökkentő hatás és a plazma aldoszteron koncentrációjának szuppressziója fennmarad, ami hatékony angiotenzin-II receptor blokkolásra utal. A Losartan abbahagyása után a PRA- és az angiotenzin II-értékek három napon belül visszaestek a kiindulási értékekre. mind a Losartan, mind a fő aktív metabolitja sokkal nagyobb affinitással rendelkezik az AT1-receptorhoz, mint az AT2-receptorhoz. Az aktív metabolit tömegarányosan 10-40-szer aktívabb, mint a Losartan.
Hypertoniás vizsgálatok
Kontrollált klinikai vizsgálatokban a Losartan napi egyszeri adagolása enyhe vagy közepesen súlyos esszenciális hipertóniában szenvedő betegeknek statisztikailag szignifikáns csökkenést eredményezett a szisztolés és diasztolés vérnyomásban. A vérnyomás mérése 24 órával az adagolás után 5-6 órával az adagolás utánhoz képest 24 órán át tartó vérnyomáscsökkenést mutatott ; a természetes napi ritmus megmaradt. A vérnyomáscsökkenés az adagolási intervallum végén az adagolás után 5-6 órával tapasztalt hatás 70-80%-a volt. A lozartán abbahagyása hipertóniás betegeknél nem eredményezett hirtelen vérnyomás-emelkedést (rebound). A vérnyomás jelentős csökkenése ellenére a lozartánnak nem volt klinikailag jelentős hatása a szívfrekvenciára. A losartan egyformán hatásos férfiaknál és nőknél, valamint fiatalabb (65 év alatti) és idősebb hipertóniás betegeknél.
LIFE vizsgálat
A Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) vizsgálat egy randomizált, háromszorosan vak, aktívan kontrollált vizsgálat volt 9193, 55 és 80 év közötti, EKG-val dokumentált bal kamrai hipertrófiával rendelkező hipertóniás betegen. A betegeket naponta egyszer 50 mg Losartan kálium tablettát vagy naponta egyszer 50 mg atenololt kaptak véletlenszerűen. Ha a célvérnyomást (<140/90 mmHg) nem érték el, először hidroklorotiazidot (12,5 mg) adtak hozzá, majd szükség esetén a Losartan vagy az atenolol adagját naponta egyszer 100 mg-ra emelték. Az ACE-gátlók, angiotenzin II antagonisták vagy béta-blokkolók kivételével más vérnyomáscsökkentőket adtak hozzá, ha szükséges volt a célvérnyomás eléréséhez. A követés átlagos hossza 4,8 év volt. Az elsődleges végpont a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás összetett mutatója volt, amelyet a kardiovaszkuláris halálozás, a stroke és a szívinfarktus együttes előfordulásának csökkenésével mértek. A vérnyomás szignifikánsan hasonló szintre csökkent a két csoportban. A Losartan-kezelés 13,0%-os kockázatcsökkenést eredményezett (p=0,021, 95 %-os konfidenciaintervallum 0,77-0,98) az atenolollal összehasonlítva az elsődleges összetett végpontot elérő betegek esetében. Ez elsősorban a stroke előfordulásának csökkenésének volt tulajdonítható. A losartan kezelés 25%-kal csökkentette a stroke kockázatát az atenololhoz képest (p=0,001 95%-os konfidenciaintervallum 0,63-0,89). A kardiovaszkuláris halálozás és a szívinfarktus aránya nem különbözött szignifikánsan a kezelési csoportok között. Faji hovatartozás A LIFE-vizsgálatban a Losartannal kezelt fekete betegeknél nagyobb volt az elsődleges kombinált végpont, azaz a kardiovaszkuláris esemény (pl. szívinfarktus, szív- és érrendszeri halál) és különösen a stroke kockázata, mint az atenolollal kezelt fekete betegeknél. Ezért a LIFE vizsgálatban a lozartánnal az atenolollal összehasonlítva a kardiovaszkuláris morbiditás/halálozás tekintetében megfigyelt eredmények nem érvényesek a magas vérnyomásban és bal kamrai hipertrófiában szenvedő fekete betegek esetében. RENAAL-vizsgálat A Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan (RENAAL) vizsgálat egy világszerte végzett kontrollált klinikai vizsgálat volt 1513, proteinuriás, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, hipertóniás vagy hipertónia nélküli beteg bevonásával. 751 beteget Losartannal kezeltek A vizsgálat célja az volt, hogy a Losartan kálium nefroprotektív hatását bizonyítsa a vérnyomáscsökkentés előnyén túlmenően A proteinuriás és 1,3 3,0 mg/dl szérumkreatinin értékkel rendelkező betegeket andomizálták, hogy a vérnyomás-válasz eléréséhez szükség esetén titrált napi egyszeri 50 mg Losartant vagy placebót kapjanak, az ACE-gátlók és az angiotenzin II antagonisták kivételével a hagyományos vérnyomáscsökkentő kezelés hátterében. A vizsgálókat arra utasították, hogy a vizsgálati gyógyszert szükség szerint titrálják napi 100 mg-ra; a betegek 72%-a az idő nagy részében a napi 100 mg-os adagot szedte. Egyéb vérnyomáscsökkentők (diuretikumok, kalciumantagonisták, alfa- és béta-receptor-blokkolók, valamint centrális hatású vérnyomáscsökkentők) kiegészítő kezelésként az igénytől függően mindkét csoportban engedélyezettek voltak. A betegeket legfeljebb 4,6 évig (átlagosan 3,4 évig) követték nyomon. A vizsgálat elsődleges végpontja a szérumkreatinin megduplázódása, végstádiumú veseelégtelenség (dialízis vagy transzplantáció szükségessége) vagy halál volt. Az eredmények azt mutatták, hogy a Losartan kálium tabletta ‘ (327 esemény) kezelés a placebóval (359 esemény) összehasonlítva 16,1%-os kockázatcsökkenést (p=0,022) eredményezett az elsődleges végpontot elérő betegek számában. Az elsődleges összetett végpont következő egyedi és kombinált összetevői tekintetében az eredmények szintén jelentős kockázatcsökkenést mutattak a Losartannal kezelt csoportban 25,3%-os kockázatcsökkenést mutattak a szérumkreatinin megduplázódása (p=0,006); 28,6%-os kockázatcsökkenést a végstádiumú veseelégtelenség (p=0,002); 19,9%-os kockázatcsökkenést a végstádiumú veseelégtelenség vagy halál (p=0,009); 21,0%-os kockázatcsökkenést a szérumkreatinin megduplázódása vagy végstádiumú veseelégtelenség (p=0,01) tekintetében. A teljes halálozási arány nem különbözött szignifikánsan a két kezelési csoport között.Ebben a vizsgálatban a lozartán általában jól tolerálható volt, amit a placebocsoportéhoz hasonló, mellékhatások miatti terápia-megszakítási arány mutatott.
HEAAL vizsgálat
A Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) vizsgálat egy világszerte végzett kontrollált klinikai vizsgálat volt 3834, 18 és 98 év közötti, szívelégtelenségben szenvedő (NYHA II-IV. osztályú), ACE-gátló kezelést nem toleráló beteg bevonásával. A betegeket randomizálták, hogy napi egyszeri 50 mg lozartánt vagy 150 mg lozartánt kapjanak, az ACE-gátlókat kizáró hagyományos terápia hátterében. A betegeket több mint 4 évig követték (medián 4,7 év). A vizsgálat elsődleges végpontja az összes okból bekövetkező halál vagy szívelégtelenség miatti kórházi kezelés volt.Az eredmények azt mutatták, hogy a 150 mg-os lozartánkezelés (828 esemény) az 50 mg-os lozartánnal (889 esemény) összehasonlítva 10,1%-os kockázatcsökkenést (p=0,027 95%-os konfidenciaintervallum 0,82-0,99) eredményezett az elsődleges összetett végpontot elérő betegek számában. Ez elsősorban a szívelégtelenség miatti kórházi felvételek gyakoriságának csökkenésének volt tulajdonítható. A 150 mg lozartánnal végzett kezelés 13,5%-kal csökkentette a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés kockázatát az 50 mg lozartánhoz képest (p=0,025 95%-os konfidenciaintervallum 0,76-0,98). Az összes okból bekövetkező halálozás aránya nem különbözött szignifikánsan a kezelési csoportok között. A vesekárosodás, a hipotenzió és a hiperkalémia gyakoribb volt a 150 mg-os csoportban, mint az 50 mg-os csoportban, de ezek a mellékhatások nem vezettek szignifikánsan több kezelésmegszakításhoz a 150 mg-os csoportban.
ELITE I és ELITE II vizsgálat
A 722 szívelégtelenségben szenvedő (NYHA II-IV. osztályú) beteggel 48 héten keresztül végzett ELITE vizsgálatban a vesefunkció hosszú távú változásának elsődleges végpontja, a vesefunkció hosszú távú változása tekintetében nem volt különbség a losartannal és a kaptoprillal kezelt betegek között. Az ELITE I vizsgálat azon megfigyelését, hogy a kaptoprilhoz képest a Losartan csökkentette a halálozási kockázatot, nem erősítette meg az ezt követő ELITE II vizsgálat , amelyet a következőkben ismertetünk: Az ELITE II vizsgálatban a Losartan napi egyszeri 50 mg-os adagját (kezdő adag 12,5 mg, amelyet 25 mg-ra, majd napi egyszeri 50 mg-ra emeltek) hasonlították össze a kaptopril napi háromszor 50 mg-os adagjával (kezdő adag 12,5 m, amelyet 25 mg-ra, majd napi háromszor 50 mg-ra emeltek). A prospektív vizsgálat elsődleges végpontja a teljes halálozás volt. Ebben a vizsgálatban 3152 szívelégtelenségben szenvedő (NYHA II-IV. osztályú) beteget követtek nyomon közel két éven keresztül (medián: 1,5 év) annak megállapítására, hogy a Losartan jobb-e a kaptoprilnál a teljes halálozás csökkentésében. Az elsődleges végpont nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget a Losartan és a kaptopril között a teljes halálozás csökkentésében. mindkét szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett összehasonlító kontrollált (nem placebo-kontrollált) klinikai vizsgálatban a Losartan tolerálhatósága jobb volt a kaptoprilénál, a terápia mellékhatások miatti megszakítások szignifikánsan alacsonyabb aránya és a köhögés szignifikánsan alacsonyabb gyakorisága alapján mérve. Az ELITE II-ben megnövekedett mortalitást figyeltek meg abban a kis alcsoportban (az összes HF-beteg 22%-a), amely a kiinduláskor béta-blokkolót szedett.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokkolása
Két nagy randomizált, kontrollált vizsgálat (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálta az ACE-gátló és egy angiotenzin II receptor blokkoló kombinációjának alkalmazását.Az ONTARGET olyan betegek körében végzett vizsgálat volt, akiknek a kórtörténetében szív- és érrendszeri vagy cerebrovaszkuláris betegség, illetve végszervi károsodásra utaló jelekkel kísért 2-es típusú cukorbetegség szerepelt. A VA NEPHRON-D egy vizsgálat volt 2-es típusú diabetes mellitusban és diabéteszes nefropátiában szenvedő betegeken. ezek a vizsgálatok nem mutattak szignifikáns kedvező hatást a vese- és/vagy kardiovaszkuláris kimenetelre és a mortalitásra, míg a monoterápiához képest a hiperkalémia, az akut vesekárosodás és/vagy a hipotenzió fokozott kockázatát figyelték meg. Hasonló farmakodinamikai tulajdonságaik miatt ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak. az ACE-gátlók és az angiotenzin II receptor blokkolók ezért nem alkalmazhatók egyidejűleg diabéteszes nefropátiában szenvedő betegeknél.Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) egy olyan vizsgálat volt, amelynek célja annak vizsgálata volt, hogy az ACE-gátlót vagy angiotenzin II receptor blokkolót tartalmazó standard terápiához az aliszkiren hozzáadása milyen előnyökkel jár 2. típusú diabetes mellitusban és krónikus vesebetegségben, szív- és érrendszeri betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot a nemkívánatos kimenetelek megnövekedett kockázata miatt idő előtt befejezték. A kardiovaszkuláris halálozás és a stroke számszerűen gyakrabban fordult elő az aliszkiren csoportban, mint a placebocsoportban, és a nemkívánatos eseményeket és az érdekes súlyos nemkívánatos eseményeket (hiperkalémia, hipotenzió és veseelégtelenség) gyakrabban jelentették az aliszkiren csoportban, mint a placebocsoportban.
Gyermekpopuláció
Gyermekkori hipertónia
A Losartan kálium tabletta vérnyomáscsökkentő hatását 177, 6-16 éves, 6-16 éves, > 20 kg testtömegű és > 30 ml/perc/ 1,73 m2 glomeruláris szűrési sebességű, hipertóniás gyermekbeteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatban állapították meg. A > 20 kg és < 50 kg közötti testtömegű betegek napi 2,5, 25 vagy 50 mg lozartánt, a > 50 kg testtömegű betegek pedig napi 5, 50 vagy 100 mg lozartánt kaptak. Három hét elteltével a lozartán napi egyszeri adagolása dózisfüggő módon csökkentette a trough-vérnyomást. összességében dózis-válasz volt. A dózis-válasz kapcsolat nagyon nyilvánvalóvá vált az alacsony dózisú csoportban a közepes dózisú csoporthoz képest (I. időszak: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), de mérséklődött, amikor a közepes dózisú csoportot a magas dózisú csoporttal hasonlították össze (I. időszak: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). A vizsgált legalacsonyabb dózisok, a 2,5 mg és az 5 mg, ami 0,07 mg/ttkg átlagos napi adagnak felel meg, nem tűntek következetes vérnyomáscsökkentő hatásúnak. ezek az eredmények megerősítést nyertek a vizsgálat II. periódusa során, amikor a betegeket randomizálták, hogy három hét kezelés után folytassák a lozartánt vagy placebót. A placebóhoz viszonyított vérnyomás-emelkedés különbsége a közepes dózisú csoportban volt a legnagyobb (6,70 mmHg közepes dózisú vs. 5,38 mmHg magas dózisú). A diasztolés vérnyomás emelkedése a placebót kapó és a lozartánt a legalacsonyabb dózisban folytató betegeknél mindkét csoportban azonos volt, ami ismét arra utal, hogy az egyes csoportok legalacsonyabb dózisának nem volt jelentős vérnyomáscsökkentő hatása.A lozartán hosszú távú hatásait a növekedésre, a pubertásra és az általános fejlődésre nem vizsgálták. A lozartánnal végzett gyermekkori vérnyomáscsökkentő kezelés hosszú távú hatékonyságát a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentésében szintén nem állapították meg. Hipertóniás (N=60) és normotóniás (N=246), proteinuriás gyermekeknél a lozartán proteinuriára gyakorolt hatását egy 12 hetes placebo- és aktív kontrollált (amlodipin) klinikai vizsgálatban értékelték. A proteinuriát ≥0,3 vizeletfehérje/kreatinin arányként definiálták. A hipertóniás betegeket (6 és 18 év közöttiek) randomizálták, hogy lozartánt (n=30) vagy amlodipint (n=30) kapjanak. A normotenzív betegeket (1-18 éves korig) randomizálták, hogy lozartánt (n=122) vagy placebót (n=124) kapjanak. A losartánt 0,7 mg/kg és 1,4 mg/kg közötti dózisban adták (legfeljebb napi 100 mg-os maximális dózisig). Az amlodipint 0,05 mg/kg és 0,2 mg/kg közötti dózisban adták (napi 5 mg maximális dózisig).Összességében a 12 hetes kezelés után a lozartánt kapó betegeknél a kiindulási értékhez képest statisztikailag szignifikánsan 36%-kal csökkent a proteinuria, szemben a placebo/amlodipin csoport 1%-os növekedésével (p≤ 0,001). A lozartánt kapó hipertóniás betegeknél a proteinuria a kiindulási értékhez képest -41,5%-kal (95% CI -29,9;-51,1) csökkent, míg az amlodipin csoportban +2,4%-kal (95% CI -22,2;14,1). Mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomás csökkenése nagyobb volt a lozartán csoportban (-5,5/-3,8 mmHg), szemben az amlodipin csoporttal (-0,1/+0,8 mmHg). Normotenzív gyermekeknél a lozartáncsoportban kis mértékű vérnyomáscsökkenés volt megfigyelhető (-3,7/-3,4 mm Hg) a placebóhoz képest. A proteinuria és a vérnyomás csökkenése között nem észleltek szignifikáns összefüggést, azonban lehetséges, hogy a vérnyomás csökkenése részben a lozartánnal kezelt csoportban a proteinuria csökkenéséért felelős. a lozartán hosszú távú hatásait proteinuriás gyermekeknél legfeljebb 3 évig vizsgálták ugyanennek a vizsgálatnak a nyílt biztonsági kiterjesztési szakaszában, amelyben a 12 hetes alapvizsgálatot befejező valamennyi beteg részt vehetett. Összesen 268 beteg vett részt a nyílt kiterjesztési szakaszban, akiket újra véletlenszerűen lozartánra (N=134) vagy enalaprilra (N=134) osztottak, és 109 betegnek ≥3 éves követési ideje volt (előre meghatározott befejezési pont, amikor ≥100 beteg 3 éves követési időt töltött a kiterjesztési szakaszban). A lozartán és az enalapril dózistartománya, amelyet a vizsgálatvezető mérlegelése szerint adtak, 0,30-4,42 mg/kg/nap, illetve 0,02-1,13 mg/kg/nap volt. Az 50 mg-os maximális napi adagot <50 kg testtömeg és 100 mg>50 kg testtömeg esetén a legtöbb betegnél nem lépték túl a vizsgálat kiterjesztési szakaszában. 3 év alatt a biztonságossági kiterjesztés eredményei összefoglalva azt mutatják, hogy a lozartán jól tolerálható volt, és a proteinuria tartós csökkenéséhez vezetett, a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) 3 év alatt nem változott számottevően. A normotenzív betegek (n=205) esetében az enalapril a lozartánhoz képest számszerűen nagyobb hatást gyakorolt a proteinuriára (-33,0% (95%CI -47,2;-15,0) vs -16,6% (95%CI -34,9;6,8)) és a GFR-re (9,4(95%CI 0,4;18,4) vs -4,0(95%CI -13,1;5,0) ml/min/1,73m2)). A hipertóniás betegek (n=49) esetében a lozartánnak számszerűen nagyobb hatása volt a proteinuriára (-44,5% (95%CI -64,8; -12,4) vs -39,5% (95%CI -62,5; -2,2)) és a GFR-re (18,9(95%CI 5,2; 32,5) vs -13,4(95%CI -27,3; 0,6)) ml/min/1,73m2). A lozartán biztonságosságának és hatásosságának vizsgálatára 6 hónapos és 6 éves kor közötti, magas vérnyomásban szenvedő gyermekbetegeknél nyílt, dózisváltozós klinikai vizsgálatot végeztek. Összesen 101 beteget randomizáltak a nyíltan alkalmazott lozartán három különböző kezdő dózisának egyikébe: 0,1 mg/kg/nap alacsony dózis (N=33), 0,3 mg/kg/nap közepes dózis (N=34) vagy 0,7 mg/kg/nap magas dózis (N=34). Közülük 27 csecsemő volt, akiket 6 hónapos és 23 hónapos kor közötti gyermekként definiáltak. A vizsgálati gyógyszert a 3., 6. és 9. héten a következő dózisszintre titrálták azon betegek esetében, akik nem érték el a vérnyomáscélt, és még nem kapták a lozartán maximális adagját (1,4 mg/kg/nap, legfeljebb 100 mg/nap).A 99, vizsgálati gyógyszerrel kezelt beteg közül 90 (90,9%) beteg folytatta a kiterjesztett vizsgálatot, és 3 havonta követte a vizsgálatot. A kezelés átlagos időtartama 264 nap volt.Összefoglalva, az átlagos vérnyomáscsökkenés a kiindulási értékhez képest hasonló volt minden kezelési csoportban (az SBP változása a kiindulási értéktől a 3. hétig -7,3, -7,6 és -6,7 mmHg volt az alacsony, közepes és magas dózisú csoportban; a DBP csökkenése a kiindulási értéktől a 3. hétig -8.2, -5,1, illetve -6,7 mmHg az alacsony, közepes és magas dózisú csoportokban); azonban nem volt statisztikailag szignifikáns dózisfüggő válaszhatás az SBP és a DBP tekintetében. 1,4 mg/kg-os dózisban a losartan általában jól tolerálható volt a 6 hónapos és 6 éves kor közötti hipertóniás gyermekeknél 12 hetes kezelés után. Az általános biztonsági profil összehasonlíthatónak tűnt a kezelési csoportok között.