Wilson győzött az 1916-os választásokon, és Andrew Jackson óta ő lett az első demokrata, aki második egymást követő ciklusát is megnyerte. Az újraegyesült és újraéledő republikánusok jelöltjével, Charles Evans Hughes-szal szemben 277 szavazattal 254 elektori szavazattal aratott szűk győzelme nagy politikai bravúr volt. A “távol tartott minket a háborútól” kampányfelkiáltás segített, de Wilson progresszív és munkaügyi kérdésekben elért belpolitikai eredményei játszották a legnagyobb szerepet abban, hogy a népszavazáson egészséges többséget és kis választói előnyt ért el.
Az újraválasztása biztos volt, Wilson 1916 decemberében és 1917 januárjában békeoffenzívát indított, amelynek célja a világháború befejezése volt. Először nyilvános diplomáciai felhívást intézett a hadviselő országokhoz, hogy közöljék békefeltételeiket és fogadják el az amerikai közvetítést, majd január 22-én megrendítő beszédet mondott, amelyben “győzelem nélküli békére” szólított fel, és ígéretet tett egy nemzetek szövetségének létrehozására a jövőbeli háborúk megelőzésére.
A németek sajnos február 1-jén tengeralattjáróik vízre bocsátásával tárgytalanná tették Wilson béketörekvéseit. A következő két hónapban Wilson azon gyötrődött, hogyan válaszoljon. A közvélemény megosztott és bizonytalan maradt, még azután is, hogy nyilvánosságra került a Zimmermann-távirat, a német külügyminiszter titkos közleménye, amely felajánlotta Mexikónak Texast, Új-Mexikót és Arizonát, ha cserébe háborút indít az Egyesült Államok ellen. Wilson végül a beavatkozás mellett döntött, főként azért, mert nem látott más alternatívát, és remélte, hogy az amerikai hadviselést eszközként használhatja fel az igazságos és tartós béke megteremtéséhez. 1917. április 2-án a kongresszus elé ment, hogy hadüzenetet kérjen, hogy az Egyesült Államok igyekezhessen teljesíteni azt a végzését, hogy “a világot biztonságossá kell tenni a demokrácia számára.”
Wilson meglepően hatékony háborús elnöknek bizonyult. Felismerve azt, amit nem tudott, a katonai döntéseket hivatásos katonákra bízta, különösen John J. Pershing tábornokra, aki az amerikai expedíciós erők parancsnoka volt Franciaországban, a gazdasági mozgósítást pedig olyan emberekre, mint Bernard Baruch, William Gibbs McAdoo és Herbert Hoover. A gondos tervezés biztosította a májusban törvényerőre emelkedett Selective Service Act (lásd Selective Service Acts) sikerét is. Ez hozzájárult ahhoz, hogy a fegyveres erők létszáma ötmillió férfira és nőre emelkedjen, akik közül a háború végére kétmillióan elérték Franciaországot. Az amerikai pénz, ellátmány és munkaerő által a szövetségeseknek adott lökés a németek ellen billentette a mérleg nyelvét, akik békét kértek és az 1918. november 11-i fegyverszünettel letették a fegyvert.
A háborús feladatok Wilson általi átruházásának kevésbé vidám oldala otthon is megmutatkozott, ahol kabinetjének néhány tagja, legfőképpen A. Mitchell Palmer amerikai főügyész, brutálisan elnyomta az ellenvéleményt. A radikális csoportok, idegenek és másként gondolkodók túlbuzgó üldözését mind a háború alatt, mind az 1919-20-as vörös riadalom idején a nemzetbiztonsággal indokolták, de a polgári szabadságjogok hívei elítélték, és végül hiteltelenné váltak. A diplomácia volt az egyetlen olyan munka, amelyet Wilson megtartott magának. Ő ragadta magához a kezdeményezést a háborús célokkal kapcsolatban az 1918. január 8-i tizennégy pontos beszédével, amelyben liberális, büntetésmentes békét és a nemzetek szövetségét ígérte. Wilson eltökélten igyekezett betartani ezeket az ígéreteket, ezért meghozta azt az ellentmondásos döntést, hogy személyesen megy el a párizsi békekonferenciára, ahol hét hónapig folytatott fárasztó, gyakran keserű tárgyalásokat a britekkel, a franciákkal és az olaszokkal. A végeredményt, a versailles-i békeszerződést 1919. június 28-án írták alá. A szerződés pénzügyi és területi feltételei súlyosan veszélyeztették Wilson céljait, de ezeket ellensúlyozta a Népszövetség szövetségének beiktatása, amelyről úgy vélte, hogy rendezni fogja a nemzetközi ellentéteket és fenntartja a békét.
Wilson kimerülten és megromlott egészségi állapotban tért vissza a békekonferenciáról, nem volt olyan állapotban, hogy szembenézzen karrierje legnagyobb harcával. A republikánus szenátorok, élükön Henry Cabot Lodge-dzsal, vagy a szerződés elutasítására törekedtek, vagy olyan fenntartások csatolására, amelyek súlyosan korlátozták volna Amerika kötelezettségvállalásait a Népszövetséggel szemben. A szenátorokkal folytatott két hónapos, frusztráló tárgyalások után Wilson 1919 szeptemberében a nép elé vitte az ügyét, abban a reményben, hogy a közvéleményt formálhatja ebben a korszak fontos kérdésében. Az angol nyelv és a nyilvános szónoklatok mestere, belevetette magát egy pörgős országjárásba, három hét alatt 39 beszédet tartott.
A szellemi és fizikai megterhelés túl nagy volt számára. Szeptember 25-én majdnem összeomlott, ami után orvosa lemondta a turné további részét, és visszaszállította Washingtonba. 1919. október 2-án Wilson súlyos agyvérzést kapott, melynek következtében bal oldala részben lebénult. Értelmi képességeit ez nem befolyásolta, de érzelmi egyensúlya és ítélőképessége súlyosan károsodott.
Ez volt az amerikai történelem legsúlyosabb elnöki rokkantsági válsága, és rosszul kezelték. Senki sem javasolta komolyan, hogy Wilson mondjon le. Felesége, Edith ellenőrizte a hozzá való hozzáférést, alapból hozott döntéseket, és megszervezte állapotának eltussolását, amihez orvosainak félrevezetően optimista jelentései is hozzájárultak. Bár fokozatosan felépült a szélütés legsúlyosabb hatásaiból, Wilson soha többé nem működött teljes mértékben elnökként.
A békeszerződés Wilson agyvérzés okozta merevsége miatt vereséget szenvedett a szenátusban. Követelte, hogy a demokrata szenátorok utasítsanak el minden kompromisszumra irányuló törekvést Lodge-dzsal és a republikánusokkal. Kétszer, 1919. november 19-én és 1920. március 19-én a versailles-i szerződés nem kapta meg a ratifikáláshoz szükséges kétharmados szavazatot. Később, Warren G. Harding, Wilson republikánus utódja alatt az Egyesült Államok külön békét kötött Németországgal, amiről Wilson úgy vélte, hogy “kimondhatatlan foltot ejtene az Egyesült Államok vitézségén és becsületén”. Az Egyesült Államok soha nem csatlakozott a Népszövetséghez.
Az 1920-as választásokon Wilson “nagy és ünnepélyes népszavazásra” szólított fel a szerződésről és a Népszövetségről, és arról fantáziált, hogy maga is indul a kérdésben. Edith Wilson és legközelebbi barátai csendben elhessegették ezeket a gondolatokat. Ehelyett a demokraták James M. Coxot, Ohio kormányzóját jelölték, mivel nem állt kapcsolatban Wilsonnal, bár az alelnöki jelölést egy kormányhű ember, Franklin D. Roosevelt haditengerészeti miniszterhelyettes kapta meg. A választás valóban Wilsonról szóló népszavazássá vált, mivel Harding a “normalitáshoz” való visszatérésre szólított fel, és az ország minden bajáért a Fehér Házban ülő embert tette felelőssé. A republikánusok elsöprő győzelmet arattak, amit úgy értelmeztek, hogy felhatalmazást kaptak Wilson progresszív politikájának visszafordítására otthon és internacionalizmusának visszafordítására külföldön.