Az Appalache-hegységet Maine-től Georgiáig egykor szinte teljesen erdő borította. Ma is a világ legjobb és legkiterjedtebb lombhullató lombhullató erdeinek némelyike virágzik az Appalache-hegységben és az azzal határos területeken, különösen az Appalache-hegység déli részén. Északon a tűlevelűek (vörösfenyő és balzsamfenyő, amelyek a legnagyobb magasságokban nőnek és megkülönböztetik a kanadai és maine-i erdőket) és az északi keményfák (cukorjuhar, jegenyefenyő, bükk, kőris, nyír, vörös és fehér tölgy) találhatók. Délebbre a hikoridió, a nyárfa, a dió, a platán, és egykor a fontos és – mielőtt a métely elpusztította volna – bőséges gesztenye található. Mindezek, valamint az Appalachia 140 fafaja közül további 140 faj található a déli hegyvidéken. A magaslatok a kanadai erdők képviselőit táplálják, míg a Great Smokies nyugati lejtői a bőséges esőzéseknek köszönhetően olyan fákat teremnek, amelyek rekordmagasságot és átmérőt értek el. Ezek közé tartozik a tulipánfa (sárga nyárfa), a jegenyefenyő, a keleti (kanadai) hemlock és a gesztenye tölgy.
Az “Appalache-erdő” néven ismert déli növényvilág egymásra épülő rendszere rendkívül összetett. A Föld egyik nagy növényzeti tartományát alkotja. Ott vannak a dúsan virágzó fák, mint például az eperfa, a vörösbogáncs, a galagonya, a tulipánfa, a kutyafa, a sás, a savanyúfa és sok más. A számos, különösen mutatós virágú cserje közé tartozik a rododendron, az azálea és a hegyi babér. A déli Appalache-hegység egyes hegycsúcsait pusztakopaszoknak nevezik – nyílt rétek vagy füves területek, amelyeket sűrű puszták tarkítanak. Az Észak-Karolina-Tennessee Unakasban található Roan-hegy az egyik legkiterjedtebb ilyen hegy, amelynek magas csúcsán és lejtőin mintegy 1200 hektárnyi természetes kertben élénk rózsaszínű, rózsaszínű és lila rododendron burjánzik. Becslések szerint az Appalache növényvilágának mintegy 2000 fajából talán 200 őshonos, és teljes egészében a déli Appalache-hegységre korlátozódik. A páfrányok, mohák és gombák számos faja szintén része az Appalache komplex növényvilágának.
Az Appalache-hegységben egykor gyakori bölények, szarvasok és farkasok már régen eltűntek, bár a szarvasok később visszatértek az északi hegyekbe; a régió legészakibb sarkaiban még mindig találhatók karibuk és jávorszarvasok. Más területeken elszórtan él a fekete medve, a fehérfarkú szarvas, a vaddisznó, a róka, a mosómedve, a hód és számos más kis állat. Az Appalache minden területén, a Gaspé-félszigettől Georgiáig, bőséges madárvilág él. Csak a Great Smoky-hegységben a vadmadarak és énekesmadarak mintegy 200 fajtáját jegyezték fel.