Free Press

Discussion

Adataink alapján a csecsemőkori nystagmussal és egyéb neurológiai tünetek nélkül jelentkező gyermeknél sokkal valószínűbb, hogy a nystagmusnak szemészeti-szenzoros oka van, mint neurológiai oka. Annak ellenére azonban, hogy több nagy csoportba sorolható, a csecsemőkori nystagmus etiológiája sokféle lehet (lásd az 1. táblázatot), ami kihívást jelent a diagnosztikai munka során. A betegek és a családok számára a legjobban úgy írható le, mint egy folyamat, amelynek során logikusan lépcsőzetes értékelésre kerül sor. A legjobb erőfeszítések ellenére a betegek körülbelül 4%-ának ismeretlen oka lesz a csecsemőkori nystagmusnak, és további 10%-a motoros nystagmusnak vagy idiopátiásnak minősül, ami kizárásos diagnózis, de ennek ellenére jó prognózisú a stabil, közel normális látás szempontjából.

A gyermekszemészeknek és a genetikai szembetegségekkel foglalkozó szakembereknek érdekükben áll egy algoritmus kidolgozása az ilyen betegek értékelésére. A nystagmus CEMAS-osztályozása (2), bár hasznos a nystagmus hullámformáinak kategorizálásában, nem bizonyult hasznosnak az etiológiák diagnosztizálásában. Mivel a nisztagmográfia nem áll rutinszerűen rendelkezésre a gyermekszemészeti rendelőkben, és mivel az ilyen felvételek diagnosztikai hasznosságát nagy klinikai mintán még nem vizsgálták, ez további kutatások termékeny területe lenne. Egy vizsgálat, amelyben albinizmusban szenvedő betegek és FRMD7-hez kapcsolódó betegek nystagmusát hasonlították össze, azt találta, hogy bár voltak csoportbeli különbségek, az egyének közötti különbségek nem voltak diagnosztikusak (25). A mi vizsgálati populációnkban lényegében ugyanezt a jelenséget találtuk (8. ábra). Például a roving nystagmus felülreprezentált volt az LCA-ban, de számos más rendellenességben is megtalálható volt. Míg a nystagmus hullámformája jelenleg a legtöbb gyakorló orvos számára nem segít a diagnózis felállításában, számos más jelenlegi technológiai és molekuláris genetikai forrás igen.

Szükségesnek találtuk, hogy a gyermekkori nystagmus differenciáldiagnózisáról először 3 nagy kategóriára osztva gondolkodjunk: Neurológiai okok, látással/szemmel kapcsolatos okok és okulomotoros/szemmozgászavaros okok. A rövidség kedvéért ezeket a csoportokat neurológiai, szemészeti és motoros csoportoknak nevezzük. Az első felosztási pont a beteg születési és családi anamnézisén, növekedésén és fejlődésén alapul. Ha nincs releváns családi anamnézis, és neurológiai problémákra utaló jelek vannak, az agyi MRI az első vizsgálat. Ha nincs releváns családi anamnézis, és NINCSek neurológiai tünetek, a teljes gyermekszemészeti vizsgálat leletei alapján irányítják a kiegészítő vizsgálatokat, és a legvalószínűbb vizsgálatokat rendelik el először. A látás nagyon rossz, és nagyfokú túllátás kíséri? Ez a legjobban illik az LCA-ra, és először molekuláris genetikai vizsgálatot kell elrendelni. Van-e szivárványhártya-átvilágítási hiba? Makula OCT-t lehet készíteni, vagy ha a gyermek túl fiatal, megfontolandó az albinizmus molekuláris genetikai vizsgálata, különösen, ha a gyermek könnyen vérzik vagy vérzik, és/vagy ha a család a családtervezéshez használná az információt. A kézi OCT különösen hasznos kisgyermekeknél, akiknél éber állapotban is elvégezhető (28), vagy kisgyermekeknél altatásban is elvégezhető. A pupilla ektópiás vagy ovális? PAX6 vizsgálatot kell mérlegelni. Ha nincsenek a vizsgálatot irányító nyilvánvaló leletek, az ERG gyakran a legjobb első vizsgálat. Ez a vizsgálat nagyjából feloszthatja az okokat genetikai retinadisztrófiákra versus minden másra (neurológiai, anatómiai, motoros).

Az aszimmetrikus VEP az albinizmus sajátos jellemzőjeként jelent meg. Ez a rostok anomális opticus chiasma kereszteződésének köszönhető, ami nagyobb potenciált eredményez a kontralaterális látókéregben. A potenciálok közötti aszimmetria életkoronként és betegenként is változik (29). A molekuláris korszakban a VEP-et sokkal nehezebbnek találtuk értelmezni, mint más rendelkezésre álló teszteket. Emiatt nem építettük be a VEP-et az algoritmusunkba, azonban néhány gyakorló orvos, aki nagy tapasztalattal rendelkezik az albinizmusban szenvedő betegeknél történő használatában, úgy dönthet, hogy beépíti azt a csecsemőkori nystagmusos betegek személyes vizsgálatába. A 9. ábra egy lehetséges algoritmust mutat be, amely az American Academy of Ophthalmology Knights Templar Pediatric Ophthalmology Education Site-hoz (www.aao.org) benyújtott folyamatábra módosítása.

Az első lépés mindig egy teljes gyermekszemészeti vizsgálat, beleértve a ciklopegikus refrakciót, a nagyon magas fénytörési hibák gyanújával és a szükséges technikák alkalmazásával. A nagyon magas fénytörési hiba önmagában is okozhat nystagmust (általában nagyobb, mint -15D myopia vagy +10D hyperopia), és nagyon gondos ciklopegikus retinoszkópia nélkül könnyen elkerülheti a figyelmet egy nyűgös csecsemőnél. Ha a retinoszkópiás reflex plano, azaz a szokásos munkatávolság-eltolódás mellett nincs mozgás, magas plusz és magas mínusz lencséket (-10, +10 stb.) kell használni annak felmérésére, hogy ezek közül valamelyik mozgásra készteti-e a reflexet, ami rendkívül magas fénytörési hibát jelez.

A bármilyen típusú és irányú nystagmus gyermekszemészhez és genetikai szemészeti szakorvoshoz utalható. Sorozatunkban két betegnek csillogó, aszimmetrikus, finom nystagmusa volt, ami a spasmus nutansra jellemző. A spasmus nutans a gyermekkori önkorlátozó, jóindulatú nystagmus, amelyről gyakran úgy gondolják, hogy neurológiai éretlenséggel függ össze. Ez a fajta nystagmus gyermekkori agydaganatok esetén is előfordulhat, ezért az orvosok élesen tudatában vannak annak a kockázatnak, hogy az MRI-n látható elváltozást nem veszik észre. De bár a nystagmusnak ez a mintázata jellemző a spasmus nutansra, vagy ami még ominózusabb, a diencephalicus vagy a chiasma opticus daganataira, nem specifikus ezekre a rendellenességekre. Ha az MRI negatív, további vizsgálatokat kell végezni. Sorozatunkban több betegnél évek teltek el a negatív MRI-vizsgálat és a teljes szemészeti kivizsgálás között. Érdekesség, hogy a sorozatunkban szereplő két, kezdetben spasmus nutans diagnózissal rendelkező betegnél mindkettőnél elektronegatív ERG volt, és a végső diagnózis CSNB volt az egyik betegnél a CACNA1F, a másiknál pedig a TRPM1 miatt. E betegek egyike sem panaszkodott éjszakai vakságra, és mindkettőnél idővel enyhült a nystagmus, bár a korai serdülőkorban még mindig fennállt. Ismert, hogy a nystagmus néhány CSNB-betegnél megszűnik. Az irodalomban számos beszámoló található arról, hogy a spasmus nutans-szerű nystagmust retinadystrophiák okozzák (30, 31), sőt, az ilyen diagnózisok miatt még egy kiváló cikk is megjelent “Electroretinography is necessary for spasmas nutans workup” címmel (32). Mégis, sok spasmus nutans betegnél lehet, hogy soha nem végeznek teljes kivizsgálást, ha látásuk közel normális, és a nystagmus megszűnik, és mivel sok CSNB-betegnél a genetikai mutációk nagyon proteikusan manifesztálódnak, lehetséges, hogy sokkal több “spasmus nutans” betegnél van CSNB, mint amennyiről tudunk.

Ezek az esetek azt mutatják, hogy a normális vagy negatív MRI egy nystagmusos gyermeknél soha nem lehet az utolsó lépés – a negatív MRI-t szemészeti kivizsgálásnak kell követnie. Ugyanígy, ha szemészeti kivizsgálást végeztek, és van szemészeti diagnózis, ha változások vannak, vagy ha a diagnózis nem illik a klinikai képhez, akkor is el kell végezni az MRI-t. Láttunk olyan beteget, akinek klasszikus negatív hullámú ERG-je és nystagmusa, valamint a CSNB-nek megfelelő látásélessége volt, és aki később látásvesztésbe kezdett. Az MRI középvonalbeli agydaganatot mutatott ki. Bár szokatlan, néhány betegnél két rendellenesség is előfordul. A klinikai éleslátás fontos szerepet játszik ezen összetett betegek kivizsgálásában.

Gondos réslámpás vizsgálatot kell végezni az íriszek transzilluminációjának vizsgálatára, ami albinizmusban, aniridiában és PAX6 betegségben teljes aniridia nélkül is megfigyelhető, amelyek mindegyike foveális hipoplasiával és nystagmussal jár. A PAX6 betegség teljes anirídiával vagy szürkehályoggal, ellipszoid írisszel vagy más enyhe íriszanomáliákkal jelentkezhet (33,34). A Waardenburg-szindrómás betegeknél szintén előfordulhat írisz-transzillumináció, és esetleg foveális hipoplázia és nystagmus is; a foveális diszplázia kategóriánkba tartozó egyik betegnél Waardenburg-szindróma van MITF-mutációval és foveális hipopláziával. Az irodalomban van egy beszámoló egy MITF-mutációval és nystagmussal rendelkező Waardenburg-betegről, amelyet a szerzők OCA1-mutációval járó digenikus öröklődésnek tulajdonítanak (35), azonban valószínűbb, hogy a Waardenburg-szindróma önmagában fovealis hypoplasiával és nystagmussal járhat, mivel a MITF a pigmentációs kaszkádban szerepel. Ezzel kapcsolatban további vizsgálatokra van szükség. Az FHONDA nevű állapotról is beszámoltak, amely foveális hipoplázia csökkent pigmentáció nélkül (36,37). Az FHONDA génjét felvettük az albinizmus génpanelünkbe. A kifejezetten az írisz transzilluminációjának rögzítésére készített réslámpás fényképek olyan hibákat mutathatnak, amelyek egy fiatal, mozgó gyermeknél a réslámpán nem voltak láthatóak. A Lisch-csomók vagy az írisz egyéb rendellenességei nyomokat adhatnak a nystagmussal összefüggő daganatokra és szindrómákra, például a neurofibromatózisra. A réslámpás vizsgálat másik fontos része az elülső üvegtest nagy nagyítás alatti megtekintése és a sejtek jelenlétének vagy hiányának értékelése. A vitritisz lehet elsődleges immunbetegség, vagy lehet másodlagos néhány, de nem minden gyermekkori retinadegenerációhoz (38).

Az FRMD7 mint “motoros” nystagmus gén felfedezése lenyűgöző, és e gén és fehérje működésének megismerése megnyitja az utat a nystagmus mögötti mechanizmusok és a kezelés célpontjainak jobb megértéséhez (39). Hasonlóképpen, míg a Down-szindrómáról régóta ismert, hogy hajlamot jelent a nystagmusra, csak a közelmúltban tanulmányozták és számoltak be a 21-es triszómiás betegek nystagmusáért felelős szemészeti vagy neurológiai eltérésekről (40).

A mi vizsgálatunkban, akárcsak a csecsemőkori nystagmus más vizsgálataiban, több az érintett férfi, mint a nő. Ez valószínűleg az X-hez kapcsolódó rendellenességek, mint az XL-albinizmus, az XL-FEVR, az XLRP és az FRMD7 jelentőségét képviseli.

A fundusvizsgálat létfontosságú és gyakran a diagnózis kulcsa. A réslámpás vizsgálathoz hasonlóan, ha a gyermek nem képes teljes mértékben együttműködni, könnyebb lehet egy gyors szemfenéki fényképet készíteni, mint az indirekt szemészeti vizsgálattal teljes képet készíteni. A retinát meg kell vizsgálni a retinitis pigmentosa különböző típusainál megfigyelhető csontszemcseszerű pigmentáció (ez azonban általában nem jelenik meg kora gyermekkorban, még ha idővel ki is alakul), nummuláris pigment vagy szűkült arteriolák szempontjából. A makulát meg kell vizsgálni pigmentális elváltozásokra, a foveát pedig tompaságra, vagy annak hiányára, mint a foveális hipoplázia esetében. A legsúlyosabb formában az erek közvetlenül azon a területen haladhatnak át, amelynek a foveának kellene lennie. Az OCT forradalmasította a nystagmus két okának diagnosztizálását: a foveális hipoplázia és a cisztoid makulaödéma (CME). A foveális hipoplázia számos betegségben előfordulhat, és nagyon gyakran társul nystagmussal. A CME sokkal ritkábban okozza a nystagmust, azonban ha súlyos és korai kezdetű, mint például az Usher 1. típus egyes eseteiben, vagy ha nem valódi CME, hanem a fovealis ciszták, amelyeket a súlyos, korai kezdetű Juvenilis X-hez kötött retinoschisisben látunk, akkor a nystagmus jelen lehet.

Egyértelmű, hogy a rendellenes retinavizsgálattal rendelkező betegeknél ERG, OCT vagy genetikai vizsgálatot kell végezni a retina rendellenességeire. A betegek másik csoportja, akiknek paradox módon szükségük van erre a vizsgálatra, azok, akiknek teljesen normálisnak tűnő retinájuk van. Az LCA, a neuronális ceroid lipofuscinosis, a CSNB, az achromatopsia és más rendellenességek számos típusánál nincs retinális jel a korai fundoszkópián.

A szemideg hipoplázia meglehetősen gyakori. Úgy találták, hogy gyakoribb a nagyon fiatal anyák utódainál az első terhesség során (41). Ha enyhe és finom, a látóideg OCT hasznos lehet a korong méretének és a retinális idegrostréteg vastagságának megerősítéséhez. Gyanú esetén agyi MRI-t kell végezni az agyalapi mirigy és a septum pellucidum értékelésére. Ha az idegek sápadtak, előfordulhat, hogy pre- vagy peri-natalis inzultus okozta a látóidegsorvadást, ami MRI-vel megerősíthető. Ez extrém koraszüléssel is összefüggésbe hozható.

Gondos családi anamnézist kell felvenni, különösen olyan rosszul látó családtagokról kell érdeklődni, akiknél neurológiai tünetek, vesebetegség vagy egyéb társuló lelet alakult ki. A beteg anamnézise is fontos, még akkor is, ha nagyon fiatal. A koraszülés, különösen a 28 hetes vagy annál rövidebb terhességi életkorú extrém koraszülés összefüggésbe hozható a koraszülöttkori retinopátia következményeivel, a fovea és a makula rendellenességeivel és neurológiai következményekkel. Sorozatunkban több nagyon koraszülött gyermek a foveális diszplázia, a neurológiai és a multifaktoriális kategóriák között szóródik, ami mutatja, hogy milyen összetett lehet az etiológia.

A háziorvostól be kell szerezni a magasságra, súlyra és fejkörfogatra vonatkozó növekedési táblázatokat, valamint azt az életkort, amikor a gyermekek a fejlődési mérföldköveket teljesítették. Figyelje meg a gyermeket, amint átsétál a szobán, játékért nyúl, segítség nélkül ül. E neurológiai paraméterek bármilyen eltérésének az MRI-vizsgálat hasznosságát kell sugallnia.

A gyermekszemészeti vizsgálat leletei és a kórtörténet alapján kell meghatározni a kivizsgálás következő lépését. Ha látóideg-anomáliák vannak, az MRI lehet a megfelelő első lépés. Az albinizmusban és a PAX6-hoz kapcsolódó rendellenességekben szenvedő betegeknek azonban gyakran kicsi, szürke vagy abnormális látóidegeik vannak. Annak érdekében, hogy megkíméljük őket a szükségtelen MRI-től, az írisz transz-világítás és a foveális hipoplázia keresésére kell törekedni. Ma már rendelkezésre áll a kézi OCT, és bár éber gyermeknél nehéz elvégezni, altatásban gyorsabban elvégezhető, mint az MRI. Egy másik lehetőség az albinizmus vagy a PAX6 genetikai vizsgálatának mérlegelése nagyon korán, ha vannak arra utaló jelek, hogy az írisz és a fovea nem normális, de a végleges réslámpás és OCT vizsgálat nem végezhető el. Ezekben az esetekben, ha 2 biztos betegséget okozó mutációt találnak egy ismert albinizmus génben, vagy egy biztos mutációt a PAX6-ban, a további vizsgálatok szükségtelenek lehetnek.

Nystagmusos csecsemő esetében, különösen, ha nagyon rossz látással és egyéb szemészeti rendellenesség nélkül vándorol, a legvalószínűbb diagnózis a Leber Congenitalis Amaurosis. A nem regisztrálható elektroretinogram felállíthatja ennek a kategóriának a diagnózisát, azonban nem tudja meghatározni, hogy a 19 ismert gén közül melyik okozza. Az LCA egyik típusának, az RPE65-hez társulónak a szubretinális génpótlásával sikeres klinikai kísérleteket végeztek, és az ebben a génben mutációval rendelkező betegek számára előnyös lehet a kezelés (42,43,44). Ezenkívül lehetőség van arra, hogy a szülők in vitro megtermékenyítést (IVF) végezzenek beültetés előtti genetikai vizsgálattal a jövőbeli gyermekeik számára, ha ismerik az érintett gyermekük mutációit. Mivel az LCA genetikai vizsgálata ma már standard és kereskedelmi forgalomban kapható, a molekuláris genetikai diagnózis a legpontosabb ezeknél a gyermekeknél. Ezenkívül az ERG elvégzése éber gyermeknél kihívást jelent mind a szülő, mind a gyermek (és bárki is végzi az ERG-t) számára, míg az altatásban végzett ERG elvégzése az altatás kockázatával jár. Ha a genetikai vizsgálat nem diagnosztikus, az algoritmus visszautal az ERG-re, mivel ez meglepetést okozhat, például olyan mintázatot, amely inkább CSNB-re vagy achromatopsziára utal, mint LCA-ra, ami további genetikai vizsgálatokat irányíthat. Valószínűleg az LCA 19 ismert génjénél több van, mivel néhány tipikus betegnél még mindig nem találtak mutációt; ezeknek a betegeknek fel lehet ajánlani, hogy vegyenek részt egy olyan kutatási protokollban, amelynek célja ezen ismeretlen gének megtalálása.

A molekuláris genetikai vizsgálat másik előnye az LCA klinikai diagnózisával rendelkező gyermekeknél, akár az ERG előtt, akár azt követően, a veseelégtelenség előrejelzése. A Senior-Loken-szindróma, vagy a retinadegenerációval járó nefronoftazis korábban fekete doboz volt, és nem lehetett tudni, hogy mely LCA-betegeknél áll fenn a kockázat. Ma már tudjuk, hogy az NPHP-gének mutációi okozhatnak önmagában LCA-t, veseelégtelenséggel járó LCA-t vagy veseelégtelenséget később kezdődő retinitis pigmentosával (45,46). Ha ezeket a betegeket korán azonosítjuk, még a veseelégtelenség kialakulása előtt eljuttathatjuk őket a veseellátókhoz.

Sorozatunkban még akkor is, amikor az MRI volt a helyes első vizsgálat, néha kiderült, hogy nem ez a leghasznosabb első vizsgálat. Két nem rokon család négy gyermeke nystagmussal, ataxiás járással, fejlődési késéssel és megkésett beszéddel jelentkezett háziorvosuknál. Ezeknél a gyermekeknél MRI-vizsgálatokat végeztek, amelyeket normálisnak találtak. Néhány évvel később genetikai szembetegség kivizsgálására utalták őket, és ERG-t végeztek nystagmus és éjszakai vakság jelzésére. Az elektroretinogramok feltűnően kórosak voltak. Ez más tüneteikkel és jeleikkel együtt a Joubert-szindrómát helyezte a differenciáldiagnózisba, és a retina exom-szekvenálási panelje mindkét családban 2 mutációt mutatott ki egy olyan génben, amelyről ismert, hogy Joubert-szindrómát okoz. Miután ezeket az ERG- és molekuláris genetikai diagnózisokat felállítottuk, kértük, hogy olvassák újra a felvételeket, és mindkét család egyik gyermekénél “zápfog” jelet észleltünk. Ez egy újabb példa arra, hogy a csecsemőkori nystagmusban szenvedő gyermekek miért érdemelnek teljes körű gyermekgyógyászati szemészeti kivizsgálást az élet korai szakaszában, teljes körű kivizsgálással, még akkor is, ha neurológiai tünetek is jelen vannak.

Vizsgálatunk gyenge pontja, hogy a csecsemőkori nystagmus neurológiai okkal rendelkező betegek esetleg kimaradtak, mert ezeket a betegeket gyermekszemészetre vagy genetikai szemészeti osztályra utalták. Lehetnek más betegek is, akik máshol csak nystagmussal jelentkeznek, akiknél MRI-vizsgálat során diagnosztikus rendellenességet találtak a nystagmusra, és akiket soha nem utaltak be. Ez lehetséges, és érdekes lenne egy tanulmányt látni a gyermekkori nystagmus diagnózisáról a más típusú orvosoknál jelentkező gyermekeknél, hogy összehasonlítást végezhessünk. Szükséges lenne azonban csak a teljes kivizsgálással rendelkező betegeket bevonni. Minél több a teljes kivizsgálás nélküli beteg egy sorozatban, annál nagyobb a “motoros” vagy idiopátiás kategória aránya. Például egy svédországi vakok iskolájában 62 nystagmusos beteg vizsgálatából kiderült, hogy körülbelül 43 betegnél volt nyilvánvaló alapbetegség, 19-nél pedig az izolált “veleszületett nystagmus” volt az egyetlen diagnózis; a kivizsgálás során 2-nél albinizmus, 4-nél nyilvánvalóan izolált foveális hipoplázia, 3-nál akromatopszia, 1-nél pálcikakúp-disztrófia és 1-nél magas rövidlátás (47). Fu és munkatársai (3) közleményében 214 infantilis nystagmus-szindrómás beteg látásélességét értékelték. Arra a következtetésre jutottak, hogy a látásélesség korrelált a nystagmus mögöttes etiológiájával, amely a feljegyzések alapján a következő volt: 84 esetben idiopátiás INS, 71 esetben albinizmus, 23 esetben ONH, 36 esetben veleszületett retina rendellenesség (beleértve az akromatopsziát/kék kúp monokromaciát 13 esetben), 8 esetben LCA, 9 esetben kúp rúd- vagy kúpdegeneráció. Fovealis hypoplasiát 6 esetben diagnosztizáltak. Tehát a miénkhez hasonló méretű sorozat, a leggyakoribb diagnózis idiopátiás volt, hasonlóan a mi “motoros” besorolásunkhoz. A veleszületett idiopátiás nystagmus (CIN), amely a mi “motoros nystagmusunkkal” és az idiopátiás infantilis nystagmussal egyenértékű, autoszomális domináns, recesszív vagy X-hez kötött rendellenességként öröklődhet, de mivel az egyetlen eddig ismert gén az FRMD7, a legtöbb beteg esetében még mindig kizárásos diagnózisnak kell lennie (48). Szabványos kivizsgálás nélkül azonban nem lehetünk biztosak abban, hogy az ebbe a kategóriába tartozó betegek közül hánynak van más, specifikusabb diagnózisa.

Sorozatunkban sok olyan beteget, akiknek neurológiai alapdiagnózisa van, először neurológus látott, MRI-vel diagnosztizálták, majd gyermekszemészeti kivizsgálásra utalták őket, mert megértették, hogy a nystagmus befolyásolhatja a látásukat, vagy a nystagmus elsődleges okán kívül a látási problémák jele is lehet. E beutalási séma ellenére ebben a sorozatban a betegek mindössze 2%-ánál volt tisztán neurológiai okból eredő nystagmus.