2016. augusztus 2.
A szervezet antitesttermelésének első, részletes térképe új kezelési lehetőségeket javasolhat az immunbetegségek kezelésére.
Elizabeth Svoboda
Amikor vírusok és baktériumok támadják meg a szervezetet, az immunrendszer visszavág. A B-sejteknek nevezett védekezők ellepik az érintett területeket, és antitestmolekulákat szabadítanak fel, amelyek megpróbálják elpusztítani a betolakodókat. Ez az antitest-hadsereg számos speciális osztályt tartalmaz: Egyes antitestek beburkolják a behatoló kórokozókat, vagy megakadályozzák, hogy azok az egészséges sejtekbe jussanak, míg más antitestek gyulladást okoznak, ami felgyorsíthatja a gyógyulási folyamatot.
Most először a Stanford kutatói feltérképezték, hogy az emberi szervezet hogyan hoz létre minden osztályba tartozó antitesteket, felfedve, hogy az antitesteket termelő sejtek sokféle csoportja ugyanabból a fajta ősből származik.
Stanfordi kutatók Stephen Quake professzor vezetésével elkészítették az első részletes térképet arról, hogyan termel az emberi szervezet védekező antitesteket. (A kép forrása: Tricia Seibold)
“Hogyan állítjuk elő az összes olyan szereplőt, amely megvéd minket?” – kérdezte Felix Horns, biofizika szakos hallgató, az eLife folyóiratban megjelent tanulmány első szerzője. “Mi ezt mértük fel.”
A nyolcfős kutatócsoportot Horns tanácsadója, Stephen Quake, a Stanford biomérnöki professzora vezette, aki úgy véli, hogy a szervezet természetes védelmi rendszerének átfogó áttekintése lehetővé teszi a kutatók számára, hogy újszerű kezeléseket dolgozzanak ki a különböző immunbetegségek kezelésére.
“Ez a térkép segít megérteni, mi megy tönkre az immunbetegségekben” – mondta Quake, aki egyben az alkalmazott fizika professzora és a Howard Hughes Medical Institute kutatója. “Ennek eredményeként talán képesek leszünk feltörni az olyan problémákat, mint az allergia.”
A B-sejtek családfájának felépítése
A térképük összeállításához a kutatók 22 fiatal, egészséges felnőtt vérmintájából vették ki a B-sejteket. Egy nagy áteresztőképességű genetikai szekvenáló gép segítségével, amely kiolvassa a sejt genetikai kódját alkotó egyes nukleotidokat, létrehoztak egy nagy könyvtárat az antitesteket termelő génekből a minta összes B-sejtjéből.
A B-sejtek származását a sejtek génjeiben szerzett mutációk számának megszámlálásával követték nyomon, és megállapították, hogy a későbbi generációk sejtjei több genetikai mutációval rendelkeznek. A kutatók arra is kerestek bizonyítékot, hogy a B-sejtek átváltottak az általuk termelt ellenanyagtípusok között. Ez a váltási folyamat teszi lehetővé, hogy az immunrendszer testre szabja válaszát a bejövő fenyegetésekre.
“Minden B-sejt egyetlen sejtként indul, amely egy bizonyos típusú ellenanyagot termel” – mondta Horns. “Ha ez megvéd, akkor terjeszkedik és utódokat hoz létre.”
A kutatók különböző analitikai technikák segítségével azonosítani tudták az antitestek különböző osztályait és megközelítőleg meg tudták határozni azok előfordulását.
A csoport által elemzett sejtek mintegy háromnegyedét az IgM antitestosztály létrehozására programozták. Az IgM “az alapértelmezett osztály, amelyben minden antitest születik” – mondta Horns. “Amikor immunprobléma hatására aktiválódnak, osztályváltáson mennek keresztül.”
Az IgM sejtek nagy része átáll az IgG antitest osztály termelésére, amely a szervezet legfontosabb vírus elleni harcosai. Ezek a sejtek négy különböző IgG alosztályt hozhatnak létre, amelyek specifikus vírusellenes tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az IgM-termelő sejtek kisebb hányada IgA antitesteket hoz létre, amelyek elhárítják a betolakodó baktériumokat, és segítenek az emésztőrendszer “jó” baktériumainak egészséges egyensúlyban tartásában is.
A legkisebb számú IgM sejtek átállnak az IgE antitest osztály termelésére, amely gyulladást vált ki a szervezetben, és allergiás reakciót válthat ki, ha túl aktívvá válik.
A sejtek átkapcsolása a betegségek leküzdésére
Horns meglátásai az osztályváltás folyamatáról az immunbetegségek számos új kezelési módszeréhez vezethetnek. Az olyan ritka állapotokban, mint a hiper IgM szindróma, a betegek sejtjei nem képesek az antitest osztályok közötti váltásra, így sebezhetővé válnak a legkülönbözőbb fertőzésekkel szemben. Gyakoribb immunbetegségek is származhatnak az osztályváltás hibáiból. Az allergiás emberek például allergénspecifikus IgE antitesteket termelnek, ami túlzottan aktív immunválaszt eredményez.
Néhány orvos olyan módszerekkel próbálkozott, mint a “helmintikus terápia”, amely során a betegeket parazita férgekkel fertőzik meg, amelyek megváltoztatják a szervezet antitesttermelését. Horns egy sokkal pontosabb megoldást képzel el: olyan gyógyszerek tervezését, amelyek utánozzák az antitest-osztályváltási folyamatot irányító jelzőmolekulákat.
“A féregre úgy is gondolhatunk, mint egy nagyon tompa eszközre” – mondta – “míg egy dizájnerdrogot szikeként is elképzelhetünk.”
Következő lépésként Horns azt tervezi, hogy szekvenálja az immunbetegségekben szenvedő emberek génjeit. Annak kiderítése, hogy az ő antitesttermelésük mennyiben tér el az alaptérképétől, kulcsfontosságú lépés lenne az optimális antitest-egyensúlyt helyreállító gyógyszeres terápiák megalkotása felé.
“Tegyük fel, hogy találunk valakit, aki nem tud egy bizonyos típusú antitestet termelni, vagy alacsony arányban termel” – mondta Horns. “Meggyőzhetjük a B-sejteket, hogy bizonyos osztályokra váltsanak, hogy a hiányt orvosolják.”
A kutatásban részt vett még Cornelia Dekker, Sally Mackey és Gary Swan a Stanford School of Medicine munkatársai, akik a vizsgálati alanyokat toborozták és a mintavételt megszervezték; Christopher Vollmers és Derek Croote stanfordi biomérnökök; valamint Mark Davis stanfordi immunológus.
A tanulmány teljes címe: “Lineage Tracing of Human B Cells Reveals the In Vivo Landscape of Human Antibody Class Switching.”
A tanulmány teljes címe: “Lineage Tracing of Human B Cells Reveals the In Vivo Landscape of Human Antibody Class Switching.”