Free Press

Pharmacology: Farmakodinamika: A latanoprost hatóanyag, egy prosztaglandin F2α analóg, egy szelektív prosztaglandin FP receptor agonista, amely csökkenti az IOP-t a vizes nedv kiáramlásának növelésével, elsősorban az uveoscleralis úton és a trabecularis hálón keresztül is. Az intraokuláris nyomás csökkenése emberben körülbelül három-négy órával a beadást követően kezdődik, és a maximális hatást nyolc-tizenkét óra elteltével éri el. A nyomáscsökkenés legalább 24 órán keresztül fennmarad.
A klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a latanoprostnak nincs jelentős hatása a vizenyőtermelésre. A latanoprostnak nem találtak hatást a vér-vízgátra.
A latanoprost rövid távú kezelés során nem okozott fluoreszcein szivárgást pszeudofakkus emberi szemek hátsó szegmensében.
A latanoprostnak klinikai dózisban nem találtak jelentős farmakológiai hatást a szív- és érrendszerre vagy a légzőrendszerre.
Pediatrikus populáció: A latanoprost hatékonyságát ≤18 éves gyermekbetegeknél egy 12 hetes, kettős maszkolású klinikai vizsgálatban igazolták, amelyben a latanoprostot a timolollal összehasonlítva 107 szemészeti hipertóniával és gyermekkori glaukómával diagnosztizált betegnél alkalmazták. Az újszülötteknek legalább 36 hetes terhességi korúnak kellett lenniük. A betegek vagy naponta egyszer 0,005% latanoprostot, vagy naponta kétszer 0,5% timololt (vagy opcionálisan 0,25%-ot a 3 évesnél fiatalabb alanyok esetében) kaptak. Az elsődleges hatékonysági végpont az IOP átlagos csökkenése volt a kiindulási értékhez képest a vizsgálat 12. hetében. Az átlagos IOP-csökkenés a latanoprost és a timolol csoportokban hasonló volt. Minden vizsgált korcsoportban (0 és <3 éves kor között, 3 és <12 éves kor között és 12 és 18 éves kor között) a latanoprost csoportban az IOP átlagos csökkenése a 12. héten hasonló volt, mint a timolol csoportban. Mindazonáltal a 0 és <3 év közötti korcsoportra vonatkozó hatékonysági adatok a latanoprost esetében csak 13 betegen alapultak, és a klinikai gyermekgyógyászati vizsgálatban a 0 és <1 év közötti korcsoportot képviselő 4 beteg esetében nem mutatkozott releváns hatékonyság. A koraszülöttek (36 hetesnél fiatalabb terhességi korúak) esetében nem állnak rendelkezésre adatok.
A primer veleszületett/infantilis glaukóma (PCG) alcsoportba tartozó alanyok körében a latanoprost csoport és a timolol csoport között hasonló volt az IOP-csökkenés. A nem PCG (pl. juvenilis nyitott zugú glaukóma, afakikus glaukóma) alcsoport hasonló eredményeket mutatott, mint a PCG alcsoport.
Az IOP-ra gyakorolt hatás a kezelés első hetét követően jelentkezett, és a felnőttekhez hasonlóan a 12 hetes vizsgálati időszak alatt is fennmaradt (lásd 1. táblázat).
A táblázat/diagram/kép megtekintéséhez kattintson az ikonra
Farmakokinetika: Felszívódás: A latanoprost a szaruhártyán keresztül szívódik fel, ahol az izopropil-észter prodrug hidrolizálódik savas formává, hogy biológiailag aktívvá váljon. Emberen végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a csúcskoncentráció a vizes nedvben körülbelül két órával a helyi alkalmazást követően érhető el.
Elosztódás: A megoszlási térfogat emberben 0,16 ± 0,02 L/kg. A latanoproszt a vizes nedvben az első négy órában, a plazmában pedig csak a helyi beadást követő első órában mérhető.
Metabolizmus: A latanoprostot, amely egy izopropil-észter prodrug, a szaruhártyában lévő észterázok hidrolizálják a biológiailag aktív savvá. A szisztémás keringésbe jutó latanoprost aktív savát elsősorban a máj metabolizálja az 1,2-dinor és 1,2,3,4-tetranor metabolitokká zsírsav β-oxidáción keresztül.
Kiválasztás: A latanoprost savának eliminációja a humán plazmából gyors (t½ =17 perc) mind intravénás, mind helyileg történő adagolás után. A szisztémás clearance körülbelül 7 ml/perc/kg. A hepatikus β-oxidációt követően a metabolitok főként a vesén keresztül eliminálódnak. A beadott adag kb. 88%-a, illetve 98%-a nyerhető vissza a vizelettel helyi, illetve intravénás adagolást követően.
Pediatrikus populáció: Nyílt farmakokinetikai vizsgálatot végeztek a plazma latanoprósav-koncentrációjáról 22 felnőtt és 25 gyermekbeteg (születéstől <18 éves korig) szemészeti hipertóniában és glaukómában szenvedő betegeken. Minden korcsoportot 0,005%-os latanoprosttal kezeltek, naponta egy cseppet mindkét szembe legalább 2 héten keresztül. A latanoproszt sav szisztémás expozíciója körülbelül 2-szer nagyobb volt a 3 és <12 éveseknél és 6-szor nagyobb a <3 éves gyermekeknél a felnőttekhez képest, de a szisztémás mellékhatások tekintetében széles biztonsági tartalék maradt fenn (lásd: Túladagolás). A plazma csúcskoncentráció elérésének medián ideje minden korcsoportban 5 perc volt az adagolás után. A medián plazmaeliminációs felezési idő rövid volt (<20 perc), hasonló a gyermek és felnőtt betegek esetében, és nem eredményezte a latanoprostsav felhalmozódását a szisztémás keringésben állandósult körülmények között.
Toxikológia: Preklinikai biztonsági adatok: Szisztémás/szemészeti hatások: A latanoprost szemészeti és szisztémás toxicitását több állatfajon is vizsgálták. Általában a latanoprost jól tolerálható, a klinikai okuláris dózis és a szisztémás toxicitás közötti biztonsági tartalék legalább 1000-szeres. Az altatásban nem részesülő majmoknak intravénásan beadott nagy dózisú latanoproszt – a klinikai dózis kb. 100-szorosa/testtömegkilogramm – valószínűleg rövid ideig tartó bronchokonstrikciót tükröző légzésszám-emelkedést mutatott ki. Majmoknál a latanoprosztot 500 mcg/kg-os dózisig terjedő adagokban intravénásan infundálták, anélkül, hogy a kardiovaszkuláris rendszerre jelentős hatást gyakoroltak volna. Állatkísérletekben a latanoprostnak nem találtak szenzibilizáló tulajdonságokat.
A szemen legfeljebb 100 mikrogramm/szem/nap dózisban nem észleltek toxikus hatást nyulakban vagy majmokban (a klinikai dózis körülbelül 1,5 mikrogramm/szem/nap). A latanoprostnak nincs vagy elhanyagolható hatása van a szemen belüli vérkeringésre, amikor klinikai dózisban alkalmazzák és majmokon vizsgálják.
Krónikus szemtoxicitási vizsgálatokban 6 mikrogramm/szem/nap latanoprost adása szintén megnövekedett palpebralis hasadékot okozott. Ez a hatás reverzibilis és a klinikai dózisszint feletti dózisoknál jelentkezik. A hatást embereken nem észlelték.
Karcinogenezis: Egereken és patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatok negatívak voltak.
Mutagenezis: A latanoprost negatívnak bizonyult a fordított mutációs tesztekben baktériumokban, génmutációban egér limfómában és egér mikronukleusz tesztben. Humán limfocitákkal in vitro kromoszóma-rendellenességeket figyeltek meg. Hasonló hatásokat figyeltek meg a prosztaglandin F2α-val, egy természetesen előforduló prosztaglandinnal, és ez azt jelzi, hogy ez egy osztályhatás.
A patkányokon végzett in vitro/in vivo nem tervezett DNS-szintézisre vonatkozó további mutagenitási vizsgálatok negatívak voltak, és azt jelzik, hogy a latanoprost nem rendelkezik mutagén hatással.
A termékenység károsodása: Állatkísérletekben a latanoprost nem volt hatással a hím vagy nőstény termékenységre. A patkányokon végzett embriotoxicitási vizsgálatban a latanoprost intravénás adagjainál (5, 50 és 250 mikrogramm/kg/nap) nem észleltek embriotoxicitást. A latanoprost azonban nyulakban 5 mikrogramm/kg/nap és magasabb dózisokban embrioletális hatást váltott ki. Kimutatták, hogy a latanoprost nyulakban embriofetális toxicitást okoz, amelyet a késői reszorpció és abortusz megnövekedett előfordulása és a magzati súly csökkenése jellemez, amikor az emberi dózis kb. 100-szorosának megfelelő intravénás dózisban adták.
Teratogenezis: Nem mutattak ki teratogén potenciált.