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Nel 1997, l’American Diabetes Association (ADA) ha definito 2 classi di disturbo del glucosio: impaired fasting glucose (IFG; fasting plasma glucose 6.1 a 6,9 mmol/L ) e diabete (glucosio plasmatico a digiuno ≥7 mmol/L ), che differiscono dalla categoria dell’Organizzazione Mondiale della Sanità di alterata tolleranza al glucosio (glucosio plasmatico a digiuno 6,1 a 7,6 mmol/L ).1,2

L’IFG è probabilmente un disturbo glicemico frequente nella popolazione generale ed è considerato come uno stato prediabetico.1 La mortalità associata all’IFG è stata esaminata in vari studi con risultati contrastanti, e questa questione non è mai stata affrontata tenendo conto di altri fattori di rischio. Nel Funagata Diabetes Study,3 gli autori hanno concluso che l’alterata tolleranza al glucosio era un fattore di rischio per le malattie cardiovascolari ma non per l’IFG. Tuttavia, in questo studio, la popolazione e il numero di morti era basso (3 morti per malattia cardiovascolare nel gruppo IFG). Inoltre, il ruolo della pressione sanguigna non è stato esaminato in questo studio. Nel gruppo di studio DECODE4 , l’iperglicemia post-challenge è stata considerata un marcatore cruciale nella valutazione del rischio di mortalità nei pazienti con anomalie del glucosio a digiuno, ma il ruolo della pressione sanguigna non è stato esaminato. Infine, nel Paris Prospective Study,5 non c’erano soglie chiare per la concentrazione di glucosio a digiuno oltre le quali la mortalità aumentava bruscamente.

Tenendo conto del fatto che la combinazione di altri fattori di rischio, probabilmente attraverso la sindrome metabolica, può giocare un ruolo cruciale nel determinare il rischio globale di IFG,6 abbiamo analizzato la prevalenza di IFG e le relazioni tra IFG, altri fattori di rischio, compresa la pressione sanguigna, e la mortalità generale e per malattia cardiovascolare (CVD) a 8 anni in una vasta popolazione generale francese con rischio cardiovascolare relativamente basso.

Metodi

Soggetti

I soggetti sono stati esaminati presso il Center d’Investigations Préventives et Cliniques (Centro IPC), che è un centro medico sovvenzionato dal sistema sanitario nazionale francese (Sécurité Sociale, CNAM). Questo centro fornisce a tutti i lavoratori e pensionati un esame sanitario gratuito ogni 5 anni ed è uno dei più grandi centri medici di questo tipo in Francia, avendo effettuato circa 20 000 esami all’anno dal 1970 per le persone che vivono nella zona di Parigi. In questo studio, abbiamo analizzato i dati che descrivono una popolazione di 69 833 uomini consecutivi che erano ≥21 o ≤60 anni di età. Sono stati esclusi i soggetti precedentemente trattati per il diabete mellito o l’ipertensione, quelli con una storia di malattia coronarica e i soggetti con un glucosio plasmatico a digiuno <3,9 mmol/L o >6,9 mmol/L. Infine, sono stati studiati 63 443 uomini, di età compresa tra 21 e 60 anni, che hanno avuto un controllo sanitario, compresa una misurazione della glicemia a digiuno presso il centro IPC dal 1982 al 1988.

Il periodo dello studio di follow-up è terminato nel dicembre 1996, e tutti i soggetti sono stati seguiti per almeno 8 anni. I soggetti deceduti sono stati identificati attraverso i registri di mortalità dell’Institut National de Statistiques et d’Etudes Economiques (INSEE), seguendo una procedura precedentemente dettagliata.7 Le cause di mortalità sono state prese dai certificati di morte. Questi dati sono stati forniti dal dipartimento di mortalità dell’INSERM (unità SC 8). Le cause di morte sono state codificate secondo la Classificazione Internazionale delle Malattie (9a revisione). I seguenti codici sono stati utilizzati per classificare le varie cause di mortalità: da 390 a 459 per la mortalità per malattie cardiovascolari (CVD) e da 430 a 439 per la mortalità cerebrovascolare. Sulla base di questa procedura, 1083 soggetti della nostra coorte sono stati identificati come deceduti durante il periodo di follow-up (822 nel gruppo con glucosio a digiuno normale e 261 nel gruppo IFG), e 171 di questi sono morti per CVD (117 nel gruppo NFG e 54 nel gruppo IFG).

Analisi dei dati

I livelli di glicemia a digiuno sono stati classificati in 2 gruppi in base alla classificazione dell’American Diabetes Association:1 (1) NFG (glicemia a digiuno: da 3,9 a 6 mmol/L ) e (2) IFG (glicemia a digiuno: da 6,1 a 6,9 mmol/L ).

Un infermiere ha misurato la pressione sanguigna in posizione supina nel braccio destro utilizzando uno sfigmomanometro manuale. Dopo un periodo di riposo di 10 minuti, la pressione sanguigna è stata misurata 3 volte e la media delle ultime 2 misurazioni è stata calcolata. La prima e la quinta fase di Korotkoff sono state utilizzate per definire la pressione sanguigna sistolica (SBP) e diastolica (DBP). Entrambi i livelli di SBP e DBP sono stati classificati in 3 gruppi. I gruppi SBP erano i seguenti: <140 mm Hg, da 140 a 159 mm Hg, e ≥160 mm Hg. I gruppi DBP erano i seguenti: <90 mm Hg, da 90 a 99 mm Hg, e ≥100 mm Hg. La pressione del polso (PP) è stata definita come SBP meno DBP ed è stata anche classificata in 3 gruppi: <50 mm Hg, da 50 a 64 mm Hg, e ≥65 mm Hg.

I livelli totali di colesterolo e trigliceridi nel plasma sono stati misurati con un Technicon SMA-12 e sono stati analizzati come variabili continue. Lo stato di fumatore è stato valutato utilizzando un questionario autosomministrato contenente domande dicotomiche (sì o no) per quanto riguarda l’uso corrente di tabacco.

SBP, DBP, PP, colesterolo totale, trigliceridi, indice di massa corporea (BMI), e lo stato di fumatore sono stati confrontati da analisi multivariata dopo aggiustamento per età. I rapporti di rischio (RR, intervallo di confidenza al 95%) per la mortalità generale e CVD sono stati valutati utilizzando un’analisi di regressione di Cox, controllando per età, colesterolo totale, trigliceridi, BMI, uso di tabacco, e sia SBP, DBP, PP o NFG, IFG. Tutti i calcoli statistici e i confronti sono stati effettuati utilizzando il programma software statistico SAS (SAS Institute, Inc).

Risultati

Nella popolazione, 10 773 uomini (17,0%) avevano IFG e 52 670 avevano NFG. La tabella 1 riassume le caratteristiche della popolazione secondo lo stato dei disturbi del glucosio. La media di SBP, DBP, PP, il colesterolo totale, il tasso di colesterolo >260 mg/dL, il livello di trigliceridi, il BMI, e il tasso di BMI >30kg/m2 (tranne nella classe di età da 21 a 30 anni) erano significativamente più alti nel gruppo IFG che nel gruppo NFG. Il tasso di fumo corrente era significativamente più basso nel gruppo IFG che nel gruppo NFG. È interessante notare che le differenze tra i soggetti IFG e NFG erano indipendenti dalla classe di età. Le categorie socio-professionali erano le seguenti: dirigenti 54% contro 51%; impiegati 24% contro 28%; classi operaie 15% contro 11%; e altri 7% contro 10%, rispettivamente nei gruppi IFG e NFG.

La tabella 2 riassume la distribuzione di SBP anomala, DBP e PP in relazione allo stato di disturbo del glucosio. Più del 25% dei soggetti IFG aveva valori anomali di SBP. Tendenze simili sono state trovate per DBP e PP.

La figura 1 mostra la prevalenza di IFG secondo l’età e il livello di SBP. La prevalenza di IFG era chiaramente aumentata con l’aumento della pressione sanguigna sistolica e l’età. Oltre i 40 anni, quasi il 30% degli uomini con una pressione sanguigna sistolica tra 140 e 159 mm Hg aveva IFG.

La tabella 3 mostra il numero grezzo e le percentuali di decessi complessivi a 8 anni e di decessi per CVD in ogni gruppo di pressione sanguigna e stato glicemico. IFG è stato associato ad un aumento del rischio di mortalità generale e CVD, che sembrava essere dipendente dal livello di pressione sanguigna.

La tabella 4 riassume il rischio relativo (RR) per la mortalità CVD a 8 anni e la mortalità totale dei pazienti IFG rispetto ai pazienti NFG per diversi livelli di SBP, DBP o PP, aggiustati per età, livelli di colesterolo e trigliceridi, BMI e fumo. Quando la SBP era <140 mm Hg, la mortalità CVD era simile nei soggetti IFG rispetto a quelli NFG. Quando SBP era tra 140 e 159 mm Hg, la mortalità CVD era significativamente più alto in IFG che in soggetti NFG. Per livelli più alti di pressione sanguigna sistolica, non è stata trovata alcuna differenza significativa tra i soggetti IFG e NFG. Risultati simili sono stati trovati per la PP, ma non per la DBP. Tendenze simili sono state trovate per la mortalità totale. Non c’è stata alcuna interazione significativa tra i livelli di glucosio e SBP (variabili continue), confermando un cluster limitato a IFG e ipertensione sistolica moderata. Tuttavia, il rischio relativo di mortalità CVD associato a IFG rispetto a NFG, dopo l’aggiustamento per età, livelli di colesterolo e trigliceridi, BMI e stato di fumatore (RR=1,44; 95% CI: 1,09 a 1,90), è scomparso dopo l’inclusione di SBP come variabile continua nel modello (RR=1,27; 95% CI: 0,92 a 1,77), confermando un ruolo della pressione sanguigna nella determinazione della mortalità CVD associato a IFG.

La tabella 5 riassume il RR per la mortalità CVD a 8 anni e la mortalità totale dei pazienti con ipertensione sistolica moderata (140≤ SBP ≤159 mm Hg) rispetto ai pazienti con pressione sistolica normale (SBP <140 mm Hg) aggiustati per età, colesterolo e trigliceridi, BMI e fumo. La mortalità CVD associata all’ipertensione sistolica moderata era chiaramente aumentata nel gruppo IFG, ma non nel gruppo NFG. Tendenze simili sono state trovate per la mortalità totale.

Il livello di colesterolo, il livello di trigliceridi, o BMI erano molto meno accurati per determinare la mortalità CVD di IFG rispetto ai soggetti NFG: RR=1.01 (95% CI: da 1.01 a 1.01) per il livello di colesterolo; RR=1.00 (95% CI: da 1.00 a 1.00) per il livello di trigliceridi; e RR=1.04 (95% CI: da 0.99 a 1.10) per il BMI. Solo il fumo attuale sembrava giocare un ruolo più importante nel determinare la mortalità CVD dei soggetti IFG rispetto ai soggetti NFG (RR=2,21; 95% CI: 1,46 a 3,33).

La mortalità CVD era principalmente dovuta a malattie cardiache. L’incidenza di ictus era bassa e simile negli uomini IFG rispetto agli uomini NFG (12% delle morti CVD negli uomini NFG e 11% negli uomini IFG). Altre cause principali di mortalità erano simili nei gruppi NFG e IFG (cancro 47% vs 47%; incidente 12% vs 9%, rispettivamente).

L’analisi della curva di sopravvivenza attuariale (mortalità CVD) ha dimostrato che la sopravvivenza era significativamente compromessa nei pazienti con IFG più moderata ipertensione sistolica, ma IFG da solo e moderata ipertensione sistolica (MSH) da solo erano solo associati con un aumento non significativo della mortalità CVD rispetto ai soggetti normali.

La figura 2 mostra la relazione tra CVD ant mortalità totale e il livello di SBP senza aggiustamento. L’aumento della mortalità riscontrato nei soggetti IFG rispetto ai soggetti NFG sembra essere significativo quando la SBP è ≥140 mm Hg.

Discussione

I nostri risultati dimostrano chiaramente che in una vasta popolazione di uomini relativamente a basso rischio (volontari per una visita medica gratuita), l’IFG è un disturbo glicemico frequente che aumenta significativamente la mortalità globale e CVD a 8 anni quando è associato a SBP ≥140 mm Hg. Inoltre, la presenza di IFG sembra giocare un ruolo significativo nel determinare la mortalità associata all’ipertensione sistolica moderata. Possiamo ipotizzare che l’aumento del rischio di mortalità precedentemente descritto nella popolazione di ipertensione sistolica moderata potrebbe essere legato, almeno in parte, all’associazione con IFG, e questo aspetto non è mai stato preso in considerazione negli studi precedenti. Risultati simili si trovano per la PP, ma non per la DBP, confermando un ruolo chiave della SBP nel determinare il rischio cardiovascolare dell’IFG. Non abbiamo spiegazioni chiare sul ruolo predittivo della SBP rispetto alla DBP per determinare la mortalità CVD nell’IFG. Tuttavia, è stato precedentemente dimostrato che la SBP era un determinante chiave della mortalità CVD, rispetto alla DBP, nel diabete mellito di tipo 2.8-11

Il gruppo di soggetti con SBP ≥160 mm Hg e IFG non dimostra un chiaro aumento della mortalità rispetto ai soggetti con SBP ≥160 mm Hg e NFG. Tuttavia, ci sono diverse limitazioni con la popolazione di pazienti con SBP ≥160 mm Hg. (1) Il numero di pazienti con ipertensione grave è basso in questa popolazione relativamente sana. La potenza statistica per rilevare un rischio relativo di 1,5 associato a IFG in questo gruppo è del 23% e del 57% per un rischio relativo di 2,0. Quindi, la potenza statistica sembra troppo bassa in questo gruppo per rilevare una differenza rilevante. (2) Questa popolazione è eterogenea, contenendo pazienti con ipertensione molto grave (per esempio SBP >180 mm Hg) e altri con ipertensione meno grave. Fare dei sottogruppi nel gruppo di pazienti con SBP ≥160 mm Hg indurrebbe una potenza statistica troppo bassa. (3) Abbiamo fortemente raccomandato che questi pazienti vedano un medico, e certamente, la maggior parte di loro aveva un trattamento per l’ipertensione iniziato subito dopo la loro visita nel centro IPC. Per tutte queste ragioni, anche se mostriamo i risultati riguardanti SBP ≥160 mm Hg, appare difficile trarre conclusioni chiare su questo gruppo.

L’associazione trovata nella nostra popolazione tra ipertensione e IFG può probabilmente essere correlata alla sindrome metabolica.12 L’iperglicemia si associa all’ipertensione, alla dislipidemia e all’obesità e si verifica isolatamente in meno del 20% della popolazione.13 È stato precedentemente dimostrato che la presenza di ipertensione segna la presenza di ulteriore iperinsulinemia e insulino-resistenza, indipendentemente da qualsiasi compromissione della tolleranza al glucosio.14 Un’elevata incidenza di ipertensione sistolica è stata riscontrata negli indiani Pima con intolleranza al glucosio: il 13,0% aveva SBP ≥160 mm Hg rispetto al solo 7,1% dei pazienti normoglicemici e al 19,8% dei pazienti diabetici.15 Inoltre, Fuller et al16 hanno precedentemente dimostrato, in una coorte di 18 403 uomini, che nei pazienti intolleranti al glucosio, i fattori di rischio più fortemente correlati alla successiva morte per malattia coronarica erano l’età e la pressione arteriosa, con relazioni meno consistenti con il fumo, il livello di colesterolo e l’obesità. Il legame tra insulino-resistenza e ipertensione potrebbe avere una base genetica,17 e il nostro risultato riguardante il cluster esistente tra queste 2 malattie è coerente con questa ipotesi.

Il rischio sostanzialmente aumentato di mortalità trovato nei nostri pazienti IFG concorda con i risultati trovati in studi precedenti riguardanti l’intolleranza al glucosio. Celentano et al18 hanno dimostrato che la tolleranza al glucosio compromessa è associata ad anomalie della funzione cardiaca, simile a quella trovata nei pazienti diabetici. Le molecole di adesione circolanti (molecola di adesione intercellulare -1, molecola di adesione cellulare vascolare -1 e E-Selectin) sono aumentate nei pazienti con alterata tolleranza al glucosio.19 Caballero et al20 hanno dimostrato che le anomalie della reattività vascolare e i marcatori biochimici di attivazione delle cellule endoteliali sono presenti precocemente negli individui a rischio di sviluppare il diabete di tipo 2, anche in una fase in cui la tolleranza al glucosio è normale. Infine, lo studio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) ha dimostrato che le persone con intolleranza al glucosio hanno arterie più rigide delle loro controparti con normale tolleranza al glucosio.21

Questo studio ha diverse limitazioni. In primo luogo, considerando l’alto tasso di IFG riscontrato negli uomini della nostra popolazione (17,0%), non si può escludere completamente un bias di reclutamento perché l’incentivo a sottoporsi a una visita medica gratuita può essere determinato dalla percezione individuale di un possibile disturbo medico. Tuttavia, sulla base delle statistiche nazionali sulla mortalità, la nostra coorte ha presentato un tasso di mortalità inferiore del 20% rispetto alla popolazione generale francese. Questo può essere spiegato dal fatto che le persone che vengono per la visita medica sono apparentemente sane e motivate ad essere seguite. Rispetto ai dati nazionali, la distribuzione delle diverse cause di mortalità nella nostra coorte è identica a quella trovata nella popolazione generale. In secondo luogo, abbiamo utilizzato solo una misurazione del glucosio al basale per classificare gli individui in categorie di glucosio. Nel corso del tempo, molti degli individui che avevano livelli di glucosio normali al momento della loro visita hanno probabilmente sviluppato IFG, e molti di quelli con IFG hanno probabilmente sviluppato il diabete. Poiché questi fattori possono influenzare i risultati, il cut point per i dati di mortalità era di 8 anni per evitare qualsiasi progressione significativa dello stato di disturbo del glucosio in ogni gruppo. In terzo luogo, il numero grezzo di morti per CVD non è molto alto nella nostra popolazione di persone relativamente sane. Tuttavia, se siamo sicuri che le morti etichettate come “morte cardiovascolare” siano realmente causate da malattie cardiovascolari, non possiamo escludere che una percentuale dei soggetti con altre cause di morte non sia legata alla CVD. Poi, abbiamo anche condotto analisi sulla mortalità totale in tutto questo studio e abbiamo trovato risultati abbastanza simili rispetto alla mortalità CVD. In quarto luogo, il nostro studio si è concentrato sugli uomini. Nelle donne, l’IFG tendeva a essere positivamente associato a un aumento della mortalità CVD a 8 anni (0,17% rispetto allo 0,08% nel gruppo NFG; RR=2,07; 25% CI: da 0,88 a 4,90), che scompariva dopo l’aggiustamento per l’età (RR=0,97; 25% CI: da 0,41 a 2,32; 6 morti nel gruppo delle donne IFG). Il rischio cardiovascolare di morte in una popolazione relativamente giovane di donne è più basso che negli uomini, e l’incidenza di IFG era bassa nelle donne della nostra popolazione (6,8%). La combinazione di questi 2 punti porta a una potenza statistica molto bassa in questa popolazione. Non possiamo, tuttavia, escludere la possibilità che i risultati trovati negli uomini della nostra popolazione possano essere estesi, almeno in parte, alle donne. Infine, nelle fasce di età da 21 a 30 anni o da 31 a 40 anni, abbiamo trovato un alto tasso di uomini con PP ≥50 mm Hg e SBP ≥140 mm Hg. Non abbiamo spiegazioni chiare riguardo a questa peculiarità. Tuttavia, se la PP, una misura surrogata della rigidità arteriosa, è il miglior predittore del rischio di CVD nei soggetti più anziani, la controversia è vera nei soggetti più giovani,22 e Willkinson et al23 hanno trovato importanti differenze tra SBP, DBP e PP centrali e periferiche e hanno dimostrato che la PP periferica sottostima gli effetti che la DBP ha sulla PP centrale nei soggetti giovani.

Perspettive

L’associazione tra IFG e ipertensione sistolica moderata può essere il modo per identificare gli uomini a rischio di mortalità CVD, probabilmente attraverso la sindrome metabolica. I futuri studi sulla gestione della pressione sanguigna devono prendere in considerazione l’IFG. Inoltre, sono necessari ulteriori studi per valutare se i trattamenti antipertensivi o antidiabetici possono ridurre il rischio per questi pazienti e per determinare quale dovrebbe essere la pressione sanguigna target.

Note a piè di pagina