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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso

Angioedema.

Dal 1984, con la maggior parte degli ACE inibitori è stato segnalato un grave angioedema che minaccia la vita. L’incidenza complessiva con alcuni degli ACE inibitori è di circa 0,1 a 0,2%. L’eziologia è pensata per essere non immunogenica e può essere legata all’accentuata attività della bradichinina. Di solito l’angioedema è un edema non pulsante della pelle, delle mucose o del tessuto sottocutaneo.
L’inizio dell’angioedema associato all’uso di ACE inibitori può essere ritardato per settimane o mesi. I pazienti possono avere episodi multipli di angioedema con lunghi intervalli senza sintomi. L’angioedema può verificarsi con o senza orticaria.
Angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato riportato in pazienti trattati con ACE inibitori. In tali casi il prodotto deve essere prontamente interrotto e il paziente deve essere attentamente osservato fino alla scomparsa del gonfiore. Nei casi in cui il gonfiore è limitato al viso e alle labbra, la condizione generalmente si risolve senza trattamento anche se gli antistaminici sono stati utili per alleviare i sintomi. L’angioedema associato all’edema laringeo può essere fatale o quasi. Non sembra esserci differenza nell’incidenza dell’angioedema in pazienti di entrambi i sessi o in quelli con insufficienza cardiaca o ipertensione. Nella maggior parte dei casi riportati i sintomi si sono verificati durante la prima settimana di terapia.
Negli studi USA, è stato riportato che i pazienti neri che ricevono la monoterapia con ACE inibitori hanno una maggiore incidenza di angioedema rispetto ai pazienti non neri. Si deve anche notare che, in studi clinici controllati condotti in Europa e Nord America, gli ACE inibitori hanno un effetto sulla pressione sanguigna che è minore nei pazienti neri che nei pazienti non neri.
I pazienti che assumono una terapia concomitante con un inibitore mTOR (ad es. temsirolimus) o un inibitore DPP-IV (ad es. vildagliptin) o un inibitore dell’endopeptidasi neutra possono essere a maggior rischio di angioedema. Si deve usare cautela quando si inizia un inibitore mTOR o un inibitore DPP-IV o un inibitore dell’endopeptidasi neutra (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni) in un paziente che sta già assumendo un ACE inibitore.

Angioedema intestinale.

Un angioedema intestinale è stato riportato in pazienti trattati con ACE inibitori. Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non c’è stata una storia precedente di angioedema facciale e i livelli di C-1 esterasi erano normali. L’angioedema è stato diagnosticato da procedure che includono la TAC addominale o l’ecografia, o durante l’intervento chirurgico, e i sintomi si sono risolti dopo l’interruzione dell’ACE-inibitore. L’angioedema intestinale deve essere incluso nella diagnosi differenziale dei pazienti in trattamento con ACE inibitori che presentano dolore addominale.

I pazienti con una storia di angioedema non correlata alla terapia con ACE inibitori possono essere a maggior rischio di angioedema mentre ricevono un ACE inibitore.
Ci sono rapporti in cui il passaggio a un altro ACE inibitore è stato seguito dalla ricomparsa di edema e altri in cui non lo è stato. A causa della potenziale gravità di questo raro evento, un altro ACE inibitore non deve essere usato in pazienti con una storia di angioedema ad un farmaco di questa classe (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni). Nel caso in cui il coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe possa causare l’ostruzione delle vie aeree, una terapia appropriata, compresa la somministrazione di adrenalina e di ossigeno, deve essere effettuata prontamente o il paziente deve essere ricoverato in ospedale. La terapia medica dell’angioedema progressivo dovrebbe essere aggressiva. In mancanza di una risposta rapida, può essere necessaria un’intubazione orale/nasale o la messa in sicurezza delle vie aeree per via chirurgica (ad esempio cricotiroidotomia o tracheostomia) seguita da ventilazione meccanica. I pazienti che rispondono al trattamento medico devono essere osservati attentamente per un possibile fenomeno di rebound.

Ipotensione.

L’ipotensione può verificarsi in pazienti che iniziano il trattamento con ACE-inibitori. L’ipotensione eccessiva si osserva raramente in pazienti ipertesi non complicati, ma è una possibile conseguenza dell’uso in pazienti con compromissione della funzione renale, in pazienti impoveriti di sale/volume come pazienti con ipertensione renovascolare, vomito o diarrea, quelli trattati energicamente con diuretici o pazienti in dialisi (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione; paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). In pazienti con grave insufficienza cardiaca congestizia con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata eccessiva ipotensione. Questo può essere associato a sincope, deficit neurologici, oliguria e/o azotaemia progressiva, ma raramente a insufficienza renale acuta e/o morte. A causa della potenziale caduta della pressione sanguigna in questi pazienti, la terapia deve essere iniziata a basse dosi sotto stretto controllo. Tali pazienti devono essere seguiti da vicino per le prime 2 settimane di trattamento e ogni volta che il dosaggio viene aumentato, o la terapia diuretica viene iniziata o aumentata.
Considerazioni simili possono essere applicate ai pazienti con malattia ischemica cardiaca o cerebrovascolare in cui una caduta eccessiva della pressione sanguigna potrebbe causare infarto miocardico o incidente cerebrovascolare. In tutti i pazienti ad alto rischio, è consigliabile iniziare il trattamento a dosaggi inferiori a quelli solitamente raccomandati per i pazienti non complicati.

Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, ricevere un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica normale. Una risposta ipotensiva transitoria non è una controindicazione a ulteriori dosi che di solito possono essere somministrate senza difficoltà una volta che la pressione sanguigna è aumentata dopo l’espansione del volume.
I pazienti che ricevono già un diuretico quando Accupril viene iniziato possono sviluppare ipotensione sintomatica. In questi pazienti è importante, se possibile, interrompere il diuretico per 2 o 3 giorni prima di iniziare Accupril. Se la pressione sanguigna non è controllata con il solo Accupril, il diuretico deve essere ripreso. Se non è possibile interrompere la terapia diuretica, iniziare Accupril ad una bassa dose iniziale.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione.

I pazienti che ricevono ACE inibitori durante il trattamento desensibilizzante con veleno di imenotteri hanno sostenuto reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Negli stessi pazienti, queste reazioni sono state evitate quando gli ACE inibitori sono stati temporaneamente sospesi, ma sono ricomparse al momento della reinfusione involontaria.

Reazioni anafilattoidi durante l’aferesi delle LDL.

I pazienti sottoposti ad aferesi delle lipoproteine a bassa densità con assorbimento di destrano solfato, quando trattati in concomitanza con un ACE inibitore, hanno riportato reazioni anafilattoidi.

Reazioni anafilattoidi durante l’emodialisi.

L’evidenza clinica ha dimostrato che i pazienti emodializzati utilizzando alcune membrane ad alto flusso (come le membrane in poliacrilonitrile) hanno probabilità di sperimentare reazioni anafilattoidi con il trattamento concomitante con un ACE inibitore. Questa combinazione non deve quindi essere utilizzata (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni). Si raccomanda l’uso di farmaci antipertensivi alternativi o di membrane alternative per l’emodialisi (ad esempio cuprofane o polisulfone PSF).

Morbidità e mortalità fetale/neonatale.

Vedere paragrafo 4.6 Fertilità, Gravidanza e Allattamento, Uso in gravidanza.

Tosse.

È stata riportata tosse con l’uso di ACE inibitori, incluso quinapril. Caratteristicamente, la tosse è persistente, secca, non produttiva e si risolve dopo la sospensione della terapia. La frequenza delle segnalazioni è aumentata da quando la tosse è stata riconosciuta per la prima volta come un effetto collaterale della terapia con ACE inibitori. In vari studi, l’incidenza della tosse varia dal 2% al 15% a seconda del farmaco, del dosaggio e della durata d’uso. La tosse indotta dagli ACE inibitori deve essere considerata come parte della diagnosi differenziale della tosse.

La tosse è spesso peggiore da sdraiati o di notte, ed è stata riportata più frequentemente nelle donne (che rappresentano i due terzi dei casi riportati). I pazienti che tossiscono possono avere una maggiore reattività bronchiale rispetto a quelli che non lo fanno. La maggiore frequenza osservata di questo effetto collaterale nei non fumatori può essere dovuta a un più alto livello di tolleranza alla tosse nei fumatori.
La tosse è molto probabilmente dovuta alla stimolazione del riflesso della tosse polmonare da parte delle chinine (bradichinina) e/o prostaglandine che si accumulano a causa dell’inibizione dell’ACE. Una volta che un paziente ha sviluppato una tosse intollerabile, si può tentare di passare il paziente a un altro ACE-inibitore; la reazione può ripetersi, ma non è sempre il caso. Un passaggio ad un’altra classe di farmaci può essere richiesto in casi gravi.

Ipoglicemia e diabete.

Gli ACE inibitori sono stati associati a ipoglicemia in pazienti diabetici che assumono insulina o agenti ipoglicemizzanti orali; può essere necessario un monitoraggio più attento dei pazienti diabetici.

Iperkaliemia.

Gli ACE inibitori diminuiscono la formazione di angiotensina II, che si traduce in una diminuzione della produzione di aldosterone e un aumento dei livelli di potassio nel siero (> 5,5 mEq/L). L’iperkaliemia è più probabile nei pazienti con qualche grado di insufficienza renale, quelli che assumono concomitanti diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio, o altri farmaci noti per aumentare i livelli di potassio nel siero. I diabetici e i pazienti anziani in particolare, possono essere a maggior rischio di iperkaliemia. In alcuni pazienti, l’iponatremia può coesistere con l’iperkaliemia. Si raccomanda che i pazienti in trattamento con ACE inibitori si facciano misurare di tanto in tanto gli elettroliti sierici (inclusi potassio, sodio e urea) (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione). Questo è più importante nei pazienti che assumono diuretici. Quando somministrato in concomitanza, il quinapril può ridurre l’ipokaliemia indotta dai diuretici tiazidici.

Iponatremia e sindrome da ormone antidiuretico inappropriato (SIADH).

La sindrome da ormone antidiuretico inappropriato (SIADH) e conseguente iponatremia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con altri ACE inibitori. Si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici di sodio negli anziani e in altri pazienti a rischio di iponatremia.

Neutropenia/agranulocitosi.

Agranulocitosi e depressione del midollo osseo (inclusa leucopenia/neutropenia) sono state riportate con gli ACE inibitori. Questi si sono verificati soprattutto in pazienti con preesistente compromissione della funzione renale, malattia vascolare collagenica, terapia immunosoppressiva o una combinazione di questi fattori complicanti. La maggior parte degli episodi di leucopenia e neutropenia sono stati singoli e transitori senza alcun sintomo clinico associato. Inoltre, i dati per stabilire una relazione causale sono attualmente carenti.
Si raccomanda che il monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi dovrebbe essere considerato nei pazienti con malattia vascolare collagenica, malattia renale (creatinina sierica ≥ 180 micromol/L) e quelli in terapia multipla con agenti noti per essere nefrotossici o mielosoppressivi.

Reazioni dermatologiche.

Reazioni dermatologiche caratterizzate da eruzioni pruritiche maculopapulari e talvolta da fotosensibilità sono state riportate raramente con gli ACE inibitori. Sono state riportate anche rare e talvolta gravi reazioni cutanee (per esempio eruzioni lichenoidi, psoriasi, eruzioni simili al pemfigo, rosacea, sindrome di Stevens-Johnson). Una relazione causale è difficile da valutare.
Una reazione cutanea a un ACE-inibitore può non verificarsi con un altro farmaco della stessa classe. Ci sono state, tuttavia, segnalazioni di reattività incrociata.

Disturbi del gusto (disgeusia).

L’incidenza dei disturbi del gusto è stata riportata come alta (fino al 12,5%) con alte dosi di un ACE inibitore, ma l’incidenza complessiva per la classe è probabilmente bassa (< 0,5%). Tuttavia, i dati rilevanti sono scarsi e difficili da interpretare.
Il disturbo del gusto è stato descritto come una soppressione del gusto o una sensazione metallica in bocca. La disgeusia di solito si verifica nelle prime settimane di trattamento e può scomparire entro 1 o 3 mesi nonostante il trattamento continuato.

Chirurgia/anestesia.

Nei pazienti sottoposti a chirurgia maggiore o che richiedono anestesia, l’ipotensione dovuta agli agenti anestetici può essere maggiore nei pazienti che ricevono ACE inibitori a causa dell’interferenza con i meccanismi compensatori associati al sistema renina angiotensina. Se si verifica ipotensione perioperatoria, sarebbe necessaria un’espansione di volume.

Stenosi valvolare.

I pazienti con stenosi aortica sono a un rischio particolare di diminuzione della perfusione coronarica e ipotensione quando sono trattati con vasodilatatori. I vasodilatatori possono tendere a diminuire la pressione diastolica, e quindi la pressione di perfusione coronarica, senza produrre la concomitante riduzione della domanda miocardica di ossigeno che normalmente accompagna la vasodilatazione. La vera importanza clinica di questa preoccupazione è incerta. Tuttavia, gli ACE inibitori dovrebbero essere evitati in tali pazienti.

Uso concomitante di ACE inibitori o antagonisti del recettore dell’angiotensina e farmaci antinfiammatori e diuretici tiazidici.

L’uso di un farmaco ACE inibitore (ACE inibitore o antagonista del recettore dell’angiotensina) e un farmaco antinfiammatorio (FANS o COX-2 inibitore) e un diuretico tiazidico allo stesso tempo aumenta il rischio di insufficienza renale. Questo include l’uso in prodotti di combinazione fissa contenenti più di una classe di farmaci. L’uso concomitante di tutte e tre le classi di questi farmaci deve essere accompagnato da un maggiore monitoraggio della creatinina sierica, in particolare all’inizio del trattamento. L’uso concomitante di farmaci di queste tre classi deve essere usato con cautela soprattutto nei pazienti anziani o con preesistente insufficienza renale.

Blocco doppio del sistema renina angiotensina aldosterone (RAAS).

Come conseguenza dell’inibizione del RAAS, sono stati riportati ipotensione, sincope, iperkaliemia e cambiamenti nella funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) in individui suscettibili con insufficienza cardiaca congestizia, specialmente se si combinano prodotti medicinali che influenzano questo sistema. Il doppio blocco del RAAS con ACE inibitori, bloccanti del recettore dell’angiotensina o un inibitore diretto della renina come l’aliskiren, è associato ad un aumento del rischio di sviluppare queste condizioni rispetto alla monoterapia. La terapia combinata di routine con agenti che agiscono sul RAAS non è raccomandata e deve essere limitata a casi definiti individualmente con uno stretto monitoraggio della pressione sanguigna, della funzione renale e dei livelli elettrolitici (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).

Uso nella compromissione epatica.

Epatite o insufficienza epatica sono stati visti raramente in studi clinici con quinapril, tuttavia, epatite (epatocellulare e/o colestatica), elevazione degli enzimi epatici e/o bilirubina sierica si sono verificati durante la terapia con altri ACE inibitori in pazienti con o senza preesistenti anomalie epatiche. Nella maggior parte dei casi i cambiamenti sono stati invertiti alla sospensione del farmaco. In pazienti con compromissione epatica da cirrosi alcolica, è stato dimostrato che l’emivita del quinapril era raddoppiata rispetto a volontari controllati di pari età. Questo indica che il metabolismo epatico è un aspetto importante del metabolismo del quinapril. Non c’era alterazione nell’emivita del quinaprilat probabilmente perché l’escrezione renale è il suo principale metodo di rimozione. I livelli plasmatici di quinaprilat erano, tuttavia, più bassi rispetto ai controlli corrispondenti. I risultati hanno suggerito che non solo il tasso ma anche l’estensione della conversione del quinapril in quinaprilat erano compromessi. In particolare nei pazienti con grave insufficienza epatica ci può essere una riduzione dell’efficacia del quinapril a causa del fallimento della conversione al metabolita attivo.

Quinapril quando combinato con un diuretico deve essere usato con cautela nei pazienti con funzione epatica compromessa o malattia epatica progressiva poiché le alterazioni minori dell’equilibrio dei fluidi e degli elettroliti possono precipitare il coma epatico.

Uso nella compromissione renale.

Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, cambiamenti nella funzione renale possono essere previsti in individui suscettibili. In pazienti con grave insufficienza cardiaca la cui funzione renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con ACE-inibitori, incluso Accupril, può essere associato a oliguria e/o azotaemia progressiva e raramente a insufficienza renale acuta e/o morte (vedere paragrafo 4.8 Effetti Avversi (Effetti indesiderati)).
Negli studi clinici in pazienti ipertesi con stenosi dell’arteria renale unilaterale o bilaterale, sono stati osservati aumenti dell’azoto ureico nel sangue e della creatinina sierica nel 20% dei pazienti. Questi aumenti erano di solito reversibili dopo la sospensione dell’ACE inibitore. Gli ACE inibitori non devono essere usati in pazienti con stenosi dell’arteria renale nota o sospetta (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni). Quando un ACE inibitore viene somministrato a un paziente con stenosi dell’arteria renale che rifornisce un rene solitario o con stenosi bilaterale dell’arteria renale, può verificarsi insufficienza renale acuta. L’ACE inibizione può anche causare una diminuzione della funzione renale in pazienti con stenosi dell’arteria che fornisce un rene trapiantato. Si ritiene che la stenosi dell’arteria renale riduca la pressione nell’arteriola glomerulare afferente e che la pressione idrostatica transglomerulare sia poi mantenuta dalla costrizione indotta dall’angiotensina II dell’arteriola efferente. Quando viene somministrato un ACE-inibitore, l’arteriola efferente si rilassa, la pressione di filtrazione glomerulare diminuisce e può verificarsi un’insufficienza renale. L’occlusione trombotica di un’arteria renale stenosata può essere precipitata dagli ACE inibitori.
L’emivita del quinaprilat è prolungata con la caduta della clearance della creatinina. I pazienti con una clearance della creatinina di < 60 mL/min richiedono un dosaggio iniziale più basso di quinapril (vedere paragrafo 4.2 Dose e metodo di somministrazione). Il dosaggio di questi pazienti deve essere titolato verso l’alto in base alla risposta terapeutica e la funzione renale deve essere strettamente monitorata anche se gli studi iniziali non indicano che il quinapril produce un ulteriore deterioramento della funzione renale.

Nelle persone con una clearance della creatinina < 40 mL/min/1,73 m2, il quinaprilat si accumula ma non tanto quanto sarebbe suggerito dall’emivita aumentata (da 2,2 a 12 ore), implicando che metodi alternativi di rimozione diventano importanti. Alcuni pazienti ipertesi o con insufficienza cardiaca senza apparente malattia renovascolare preesistente hanno sviluppato aumenti dell’azoto ureico nel sangue e della creatinina nel siero, di solito minori e transitori. Questo è più probabile che si verifichi in pazienti con preesistente insufficienza renale o in quelli che assumono diuretici. La riduzione del dosaggio dell’ACE inibitore e/o la sospensione del diuretico può essere richiesta.
Se il deterioramento della funzione renale si è verificato dopo il trattamento con un ACE inibitore, allora è probabile che sia precipitato da un altro e in questi pazienti l’uso di un’altra classe di agente antipertensivo sarebbe preferibile. I pazienti con malattia unilaterale dell’arteria renale presentano un problema speciale in quanto il deterioramento della funzione renale può non essere evidente dalla misurazione dell’urea nel sangue e della creatinina nel siero.
Alcuni ACE inibitori sono stati associati alla comparsa di proteinuria (fino allo 0.7%) e/o declino della funzione renale in pazienti con una o più delle seguenti caratteristiche: età avanzata, malattia renale preesistente, trattamento concomitante con diuretici risparmiatori di potassio o alte dosi di altri diuretici, riserva cardiaca limitata o trattamento con un farmaco anti infiammatorio non steroideo.
La valutazione dei pazienti ipertesi deve sempre includere la valutazione della funzione renale (vedere paragrafo 4.2 Dose e metodo di somministrazione).

Uso negli anziani.

I pazienti anziani hanno mostrato un aumento dell’area sotto la curva temporale di concentrazione plasmatica (AUC) e dei livelli di picco per il quinaprilat rispetto ai valori osservati nei pazienti più giovani; questo sembra essere correlato alla diminuzione della funzione renale piuttosto che all’età stessa. Negli studi controllati e non controllati di Accupril in cui 918 (21%) pazienti avevano 65 anni o più, non sono state osservate differenze generali di efficacia o sicurezza tra pazienti più anziani e più giovani. Tuttavia, non si può escludere una maggiore sensibilità di alcuni singoli pazienti più anziani.

Uso pediatrico.

La sicurezza e l’efficacia di Accupril nei bambini non sono state stabilite.

Effetti sui test di laboratorio.

Nessun dato disponibile.