- Sei sicuro che il paziente abbia un ipertiroidismo subclinico?
- Che altro potrebbe avere il paziente?
- I test di laboratorio e di imaging chiave
- Altri test che possono rivelarsi utili dal punto di vista diagnostico
- Gestione e trattamento della malattia
- Quando considerare il trattamento per l’ipertiroidismo subclinico
- Come trattare i pazienti con ipertiroidismo subclinico
- Qual è l’evidenza?/Referenze
Sei sicuro che il paziente abbia un ipertiroidismo subclinico?
L’ipertiroidismo subclinico (SH) è definito biochimicamente da un basso (o non rilevabile) livello di ormone stimolante la tiroide (TSH) con un normale T4 libero nel siero e normali livelli di T3 totale nel siero a causa di una malattia della tiroide o della somministrazione di ormone tiroideo esogeno in eccesso. La prevalenza di SH è di circa l’1%, anche se tende ad essere più comune nelle aree con relativa carenza di iodio. In confronto, l’ipertiroidismo manifesto si verifica quando il livello di TSH è basso (o non rilevabile) e il livello di T4 libero e/o di T3 totale è elevato. È importante distinguere tra SH e ipertiroidismo manifesto perché possono essere gestiti diversamente nella maggior parte dei casi.
SH può essere dovuto a un eccesso di ormone tiroideo esogeno o endogeno. Lo SH esogeno si verifica quando un paziente consuma un eccesso di ormone tiroideo, intenzionalmente o non intenzionalmente. Un esempio di eccesso intenzionale di ormone tiroideo è l’uso di levotiroxina (LT4) per ottenere livelli di TSH soppressi in pazienti con cancro alla tiroide. Nei pazienti che assumono l’ormone tiroideo in sostituzione, alcuni possono semplicemente prenderne troppo o è stata prescritta una dose di ormone tiroideo superiore al necessario e richiedono un aggiustamento.
La SH endogena può verificarsi a causa di gozzo multinodulare tossico, nodulo solitario a funzionamento autonomo, malattia di Graves e tiroidite (cioè tiroidite subacuta, silente e post-partum). La SH dovuta alla malattia nodulare tende ad essere persistente, mentre la SH dovuta alla malattia di Graves può essere transitoria o persistente. La SH legata alla malattia di Graves può andare in una remissione temporanea o permanente. La SH dovuta alla tiroidite è solitamente transitoria.
I pazienti con SH sono spesso asintomatici. Quando i sintomi sono presenti, sono simili ai sintomi nei pazienti con ipertiroidismo manifesto, anche se di solito sono più lievi. I sintomi di SH includono, ma non sono limitati a, affaticamento, palpitazioni, ansia o altri cambiamenti di umore, intolleranza al calore, diaforesi, tremore, perdita di peso e feci molli o diarrea.
All’esame fisico, i pazienti con SH possono avere solo segni minimi di ipertiroidismo, che includono tachicardia, fibrillazione atriale, pelle calda e/o umida, tremore, iperreflessia e ingrandimento della ghiandola tiroide con o senza noduli. Nei pazienti con la malattia di Graves, possono avere segni aggiuntivi come l’oftalmopatia di Graves o la dermopatia di Graves. Con l’oftalmopatia di Graves, i pazienti possono presentarsi all’esame con proptosi, ritardo palpebrale e/o sguardo fisso. Con la dermopatia di Graves, che è relativamente rara, i pazienti possono presentare all’esame un ispessimento della pelle, in particolare nella regione inferiore della tibia. Possono anche avere disagio nell’area coinvolta.
I risultati di laboratorio chiave per la SH includono test di funzionalità tiroidea (TSH, T4 libero e T3 totale o libero), che mostrano il modello menzionato sopra con un basso (o soppresso) livello di TSH, un normale livello di T4 libero e un normale livello di T3 totale.
Che altro potrebbe avere il paziente?
La diagnosi differenziale di ipertiroidismo subclinico (SH) include qualsiasi malattia o processo che causa un basso livello di TSH, come ipertiroidismo manifesto, ipotiroidismo centrale, malattia non tiroidea, farmaci, cambiamenti legati all’età e gravidanza.
Sebbene l’ipertiroidismo manifesto si presenti con un TSH basso, può essere facilmente distinto dal SH perché nell’ipertiroidismo manifesto, il livello di T4 libero e/o il livello di T3 totale sono elevati. In genere, ma non sempre, i pazienti con ipertiroidismo palese sono più sintomatici dei pazienti con SH. I pazienti anziani tendono ad essere meno sintomatici e possono presentarsi con valori di laboratorio anormali, ma pochi, se non nessuno, sintomi.
L’ipotiroidismo centrale si verifica a causa di disfunzioni ipofisarie o ipotalamiche. Questo causa un TSH basso, ma i livelli di T4 libero e T3 totale sono anch’essi bassi o, almeno, nel range basso-normale. L’ipotiroidismo centrale dovrebbe essere sospettato in pazienti con una storia di chirurgia sellare o soprasellare o in pazienti con disturbi ipofisari.
La malattia non tiroidea è una causa comune di bassi livelli di TSH nei pazienti ospedalizzati. Il modello tipico di test di funzionalità tiroidea in pazienti con malattia non tiroidea è basso TSH, T4 libero normale e bassi livelli di T3 totale. Quando questo modello è visto in pazienti che sono malati, di solito non è necessario alcun intervento. I test di funzionalità tiroidea possono semplicemente essere ripetuti quando il paziente si è ripreso dalla malattia acuta. Raramente, un paziente può avere un ipertiroidismo reale nel contesto di una malattia non tiroidea.
Alcuni farmaci possono anche causare bassi livelli di TSH. Il sospetto più frequente è la terapia corticosteroidea, che notoriamente sopprime i livelli di TSH. Altri farmaci includono la dopamina e la dobutamina.
In alcuni pazienti anziani sani, i livelli di TSH possono essere bassi a causa di un cambiamento nel set point dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide o una diminuzione della clearance dell’ormone tiroideo. In questi pazienti, il livello di TSH può essere inferiore alla norma, ma non è completamente soppresso (non rilevabile).
Durante la gravidanza, gli intervalli di riferimento del TSH sono diversi rispetto agli individui non gravidi. A causa dei normali cambiamenti fisiologici, i livelli di TSH (in particolare nel primo trimestre) tendono ad essere bassi o nel range basso-normale con un indice T4 libero e livelli di T3 totale leggermente elevati. La T4 libera nel siero misurata da alcuni test analogici a una fase è inappropriatamente bassa in gravidanza e non dovrebbe essere misurata da questi test durante la gravidanza.
Un’anamnesi completa e un esame fisico, insieme a una revisione approfondita dei risultati di laboratorio, possono aiutare a distinguere la SH da queste altre condizioni.
I test di laboratorio e di imaging chiave
I test di laboratorio chiave necessari per la diagnosi di ipertiroidismo subclinico (SH) sono i test di funzionalità tiroidea, in particolare TSH, T4 libero e T3 totale o libero. L’SH è associato a un TSH basso (o soppresso) con T4 libero normale e T3 totale normale. Gli studi di laboratorio devono essere ripetuti per confermare la diagnosi.
Una volta che la diagnosi è stata confermata, è necessario determinare l’eziologia della SH del paziente. Gli anticorpi tiroidei possono aiutare a distinguere la malattia di Graves da altre cause di SH. L’anticorpo più specifico per la malattia di Graves è l’immunoglobulina stimolante la tiroide (TSI), che può essere misurata dalla maggior parte dei laboratori di riferimento.
Nei pazienti con sospetta tiroidite, potrebbe essere utile ottenere i livelli degli anticorpi della perossidasi tiroidea e della tireoglobulina, poiché sono spesso positivi nei casi di tiroidite. Tuttavia, sono di solito positivi anche nei pazienti con malattia di Graves.
Oltre agli studi di laboratorio, i test di imaging sono utili per determinare l’eziologia della SH. Ottenere un’ecografia tiroidea offre informazioni sulla struttura generale e sulle caratteristiche della ghiandola tiroidea. Nei pazienti con malattia di Graves o tiroidite, la ghiandola tiroidea è solitamente ingrandita e di aspetto eterogeneo. Nei pazienti con gozzo multinodulare e/o nodulo solitario a funzionamento autonomo, l’ecografia tiroidea può caratterizzare il numero e le dimensioni dei noduli.
Anche più specifico di un’ecografia tiroidea è l’assorbimento di iodio radioattivo (I-123) di 4-6 e 24 ore e la scansione della tiroide. I risultati della scansione possono essere molto utili per chiarire l’eziologia dell’SH del paziente. Se la captazione e la scansione di 24 ore mostrano una captazione diffusa in tutta la ghiandola tiroidea e una captazione elevata, allora la probabile diagnosi è la malattia di Graves. Se la captazione e la scansione mostrano “noduli caldi” o aree specifiche di captazione aumentata, allora questo si adatterebbe ad una diagnosi di gozzo multinodulare o di un nodulo solitario a funzionamento autonomo. Infine, se la captazione e la scansione mostrano una diminuita captazione nella tiroide, allora la probabile diagnosi è di tiroidite o di eccesso di ingestione di ormone tiroideo esogeno.
Altri test che possono rivelarsi utili dal punto di vista diagnostico
Oltre ai sintomi e segni menzionati sopra, l’ipertiroidismo subclinico (SH) può avere effetti specifici sul sistema cardiovascolare e sul metabolismo osseo. Pertanto, altri test che possono essere utili per decidere come gestire un particolare paziente con SH includono una valutazione cardiovascolare e della densità minerale ossea.
Diversi studi hanno identificato un’associazione tra SH e fibrillazione atriale. I pazienti con SH hanno un rischio 2,8-5 volte maggiore di sviluppare la fibrillazione atriale; questo rischio è maggiore nei pazienti di età superiore ai 60 anni e nei pazienti con livelli di TSH completamente soppressi (non rilevabili). Si è scoperto che il trattamento dell’SH migliora questo rischio. La relazione non è altrettanto chiara tra SH e altri tipi di malattie cardiovascolari. Nei pazienti con una storia di aritmie atriali o malattie cardiache sottostanti e nei pazienti di età superiore ai 60 anni, sarebbe ragionevole considerare l’esecuzione di una valutazione cardiaca.
Questa valutazione potrebbe includere uno o tutti i seguenti: elettrocardiogramma, monitor Holter ambulatoriale ed ecocardiogramma. I risultati di questa valutazione aiuterebbero a distinguere quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare del trattamento.
È dimostrato che le donne in postmenopausa con SH hanno un aumento del turnover osseo e una diminuzione della densità minerale ossea. Questi cambiamenti possono portare ad un aumento del rischio di frattura. Il trattamento di SH sembra migliorare la densità minerale ossea. Nelle donne, soprattutto quelle con fattori di rischio per l’osteoporosi, eseguire una valutazione della densità minerale ossea può aiutare a decidere quali pazienti sono i migliori candidati per il trattamento SH.
Gestione e trattamento della malattia
Quando considerare il trattamento per l’ipertiroidismo subclinico
Il primo passo nella gestione dell’ipertiroidismo subclinico (SH) è quello di ripetere i test di funzionalità tiroidea (TSH, T4 libero e T3 totale) in forse 2 a 4 settimane per determinare se il SH è persistente. Una volta stabilita la SH persistente, i pazienti dovrebbero essere valutati in modo individuale per determinare il trattamento. Non tutti i pazienti con SH richiedono un trattamento. La decisione si basa su vari fattori, tra cui il livello di TSH, l’età del paziente e le condizioni coesistenti.
Nella maggior parte dei casi, il range normale di TSH è di circa 0,4-4,5 mIU/L. Un basso livello di TSH è compreso tra 0,1-0,4 mIU/L e un livello di TSH soppresso è inferiore a 0,1 mIU/L. Nel determinare il trattamento per il SH, è importante sapere se il TSH del paziente è basso o soppresso.
I pazienti con livelli di TSH inferiori a 0,1 mIU/L hanno maggiori probabilità di avere complicazioni dovute al loro SH, come la fibrillazione atriale, la perdita ossea e la conversione in ipertiroidismo manifesto. Pertanto, in alcuni gruppi di pazienti con TSH inferiore a 0,1 mIU/L, il trattamento dovrebbe essere fortemente considerato. Questi gruppi includono pazienti di età pari o superiore a 60 anni, pazienti che hanno o sono a rischio di osteoporosi o malattie cardiache, e pazienti con sintomi ipertiroidei.
In pazienti con livelli di TSH tra 0,1-0,4 mIU/L, il legame tra SH e le complicazioni sopra elencate è meno chiaro. Pertanto, il trattamento non è generalmente raccomandato in questi pazienti. Tuttavia, se i pazienti hanno 60 anni o più, hanno una malattia cardiaca o sintomi ipertiroidei, allora il trattamento può essere considerato.
La decisione di trattare l’SH dovrebbe essere individualizzata e presa solo dopo una discussione completa con il paziente.
Anche se i pazienti non vengono trattati per l’SH, i loro test di funzionalità tiroidea dovrebbero essere seguiti periodicamente per monitorare la risoluzione o la conversione in ipertiroidismo evidente. Inoltre, dovrebbero evitare alte dosi di iodio, come l’esposizione a materiale di radiocontrasto per via endovenosa, perché questo potrebbe esacerbare il loro ipertiroidismo.
Come trattare i pazienti con ipertiroidismo subclinico
Il trattamento varia in base all’eziologia della SH. Nei pazienti con SH dovuto a tiroidite subacuta o postpartum, il trattamento con farmaci antitiroidei è controindicato, poiché le concentrazioni eccessive di ormone tiroideo nel siero risultano dal rilascio dell’ormone immagazzinato e non da un aumento della sintesi. Inoltre, la SH è transitoria. Tuttavia, se il paziente è sintomatico, allora i beta-bloccanti possono essere iniziati e titolati alla più piccola dose necessaria per controllare i sintomi.
Nei pazienti con SH dovuto alla malattia di Graves, le opzioni di trattamento includono tionamidi o radioiodio. Ci sono due tionamidi facilmente disponibili: metimazolo e propiltiouracile (PTU). Poiché il PTU è stato collegato a rari ma fatali casi di epatotossicità (soprattutto nei bambini e nelle donne incinte), il metimazolo è la tionamide di prima linea per l’uso in pazienti con ipertiroidismo (tranne che in pazienti incinte durante il primo trimestre). Nel trattamento di SH, il metimazolo a basso dosaggio è solitamente sufficiente.
I possibili effetti collaterali del metimazolo includono neutropenia, enzimi epatici anormali (epatite colestatica) e rash cutaneo. Il metimazolo non deve essere usato nel primo trimestre di gravidanza. Se usato durante il primo trimestre di gravidanza, grandi dosi di metimazolo possono causare aplasia cutis e atresia esofagea o choanal. Pertanto, il PTU è la tionamide preferita per le pazienti nel primo trimestre di gravidanza. Tuttavia, i pazienti incinte con SH raramente hanno bisogno di trattamento con tionamidi (vedi sotto).
Una volta che i pazienti con SH sono iniziati alla terapia con tionamide, i loro studi di laboratorio (ad esempio, emocromo completo, profilo metabolico completo, FT4, TT3 o FT3, e TSH) devono essere monitorati di routine per valutare i cambiamenti nei test di funzionalità tiroidea e per i potenziali effetti collaterali. Dopo che il paziente diventa eutiroideo, sarebbe ragionevole diminuire o interrompere la terapia con tionamidi per valutare se il SH si è risolto. Anche la misurazione degli anticorpi tiroidei e delle immunoglobuline stimolanti la tiroide può essere utile per prevedere la remissione.
L’altra opzione terapeutica per i pazienti con SH dovuta alla malattia di Graves è la terapia con radioiodio. È più definitiva della terapia con tionamidi. La dose di radioiodio può essere calcolata da una captazione di iodio radioattivo di 24 ore e da una scansione della tiroide. Una volta somministrata la dose, possono essere necessari 2-3 mesi perché il paziente diventi eutiroideo. Nella maggior parte dei casi, i pazienti alla fine diventano ipotiroidei e richiedono un’integrazione con l’ormone tiroideo, quindi è necessario discutere con il paziente prima della terapia.
I pazienti con SH dovuto alla malattia nodulare, sia gozzo multinodulare che nodulo solitario a funzionamento autonomo, sono buoni candidati per la terapia con radioiodio. La terapia con radioiodio è preferita perché la malattia nodulare tende ad essere persistente, rendendo vantaggiosa la terapia definitiva. Inoltre, la grande maggioranza dei pazienti con gozzo nodulare ha una risoluzione del suo ipertiroidismo dopo una dose di terapia con radioiodio. La possibilità di un cancro alla tiroide dovrebbe essere esclusa da una biopsia con ago sottile dei noduli ipofunzionanti. Se la tiroide nodulare è molto grande, la chirurgia definitiva della tiroide rimane un’opzione.
Come menzionato sopra, le pazienti incinte hanno diversi intervalli di riferimento normali per il TSH in base al trimestre. Gli intervalli di riferimento dovrebbero essere forniti dai singoli laboratori. Se non vengono forniti, allora è ragionevole usare i seguenti:
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intervallo di riferimento del primo trimestre per il TSH, 0,1-2,5 mIU/L
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intervallo di riferimento del secondo trimestre per il TSH, 0,2-3.0 mIU/L
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Terzo trimestre range di riferimento per il TSH, 0,3-3,0 mIU/L
Inoltre, le pazienti in gravidanza tendono anche ad avere un indice T4 libero leggermente alto o alto-normale e livelli di T3 totale a causa dei cambiamenti fisiologici. A causa di queste alterazioni nei test di funzionalità tiroidea, è insolito che alle pazienti incinte venga diagnosticata la SH. Se hanno risultati di laboratorio e clinici suggestivi di SH e sintomi di SH, allora è ragionevole iniziare il trattamento con beta-bloccanti a basso dosaggio.
Inoltre, non tutti i pazienti con SH richiedono un trattamento. Decidere se trattare e come trattare è una scelta che dovrebbe essere fatta in collaborazione con il paziente. In definitiva, il passo più importante nella gestione della SH è il monitoraggio della transizione all’ipertiroidismo manifesto, che si verifica in circa lo 0,5-1% dei casi. Nei pazienti con ipertiroidismo manifesto, il trattamento è necessario.
Qual è l’evidenza?/Referenze
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Biondi, B, Cooper, DS. “Il significato clinico della disfunzione tiroidea subclinica”. Recensioni endocrine. vol. 29. 2008. pp. 76-131. (Gli autori di questo articolo presentano uno sguardo dettagliato sulla malattia subclinica della tiroide, sia ipotiroidismo subclinico e ipertiroidismo subclinico. Affrontano una varietà di argomenti. Per l’ipertiroidismo subclinico, gli autori descrivono l’eziologia, la diagnosi differenziale, la prevalenza, la storia naturale, i sintomi, i rischi, gli effetti del trattamento e, infine, le linee guida di trattamento su questo argomento.)
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Auer, JA, Scheibner, P, Mische, T, Langsteger, W, Eber, O. “Ipertiroidismo subclinico come un fattore di rischio per fibrillazione atriale”. Am Heart J. vol. 142. 2001. pp. 838-42. (Gli autori di questo articolo hanno anche studiato il rischio di sviluppare la fibrillazione atriale in più di 20.000 partecipanti, assegnati a uno dei tre gruppi in base ai loro test di funzionalità tiroidea. Sia il gruppo ipertiroidismo palese che il gruppo ipertiroidismo subclinico avevano percentuali più elevate di partecipanti con fibrillazione atriale rispetto al gruppo eutiroideo (13,8% e 12,7% rispettivamente rispetto al 2,3%), e non c’era alcuna differenza significativa tra il gruppo ipertiroidismo palese e il gruppo ipertiroidismo subclinico. Nel complesso, i partecipanti con ipertiroidismo palese e ipertiroidismo subclinico hanno mostrato un rischio 5 volte superiore di fibrillazione atriale rispetto ai partecipanti eutiroidei.)
Cappola, AR, Fried, LP, Arnold, AM, Danese, MD, Kuller, LH. “Stato della tiroide, rischio cardiovascolare e mortalità negli adulti più anziani”. JAMA. vol. 295. 2006. pp. 1033-41. (Questo articolo ha esaminato più risultati cardiovascolari in partecipanti di età 65 e più anziani, confrontando gruppi basati sul loro stato della tiroide. Gli esiti includevano fibrillazione atriale, malattia coronarica, malattia cerebrovascolare, morte cardiovascolare e morte per tutte le cause. Il gruppo con ipertiroidismo subclinico aveva una maggiore incidenza di fibrillazione atriale rispetto al gruppo eutiroideo. Nessuna altra differenza è stata vista tra il gruppo di ipertiroidismo subclinico e il gruppo eutiroideo per la malattia coronarica, malattia cerebrovascolare, morte cardiovascolare o morte per tutte le cause.)
Bauer, DC, Ettinger, B, Nevitt, MC, Stone, KL. “Rischio per lo studio delle fratture osteoporotiche. Rischio di frattura nelle donne con bassi livelli sierici di ormone stimolante la tiroide”. Ann Intern Med. vol. 134. 2001. pp. 561-8. (Gli autori di questo articolo hanno valutato gli effetti di bassi livelli di ormone stimolante la tiroide sul rischio di frattura nelle donne di 65 anni e più. Le donne con livelli di TSH uguali o inferiori a 0.1 mU per L avevano un rischio aumentato (3 volte) di frattura dell’anca e un rischio aumentato (4 volte) di frattura vertebrale rispetto alle donne che avevano livelli di TSH normali.)
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