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Você tem certeza de que o paciente tem hipertiroidismo subclínico?

Hertiroidismo subclínico (SH) é definido bioquimicamente por um nível baixo (ou indetectável) de hormônio estimulador da tireóide (TSH) com um nível sérico normal T4 livre e níveis séricos normais T3 total devido a doença da tireóide ou administração exógena excessiva de hormônio da tireóide. A prevalência de SH é de aproximadamente 1%, embora tenda a ser mais comum em áreas com relativa deficiência de iodo. Em comparação, o hipertiroidismo evidente ocorre quando o nível de TSH é baixo (ou indetectável) e o nível de T4 livre e/ou o nível de T3 total é elevado. É importante distinguir entre a SH e o hipertiroidismo manifesto, porque podem ser administrados de forma diferente na maioria dos casos.

SH pode ser devido ao excesso exógeno ou endógeno do hormônio tiroidiano. A SH exógena ocorre quando um paciente consome hormônio tiroidiano em excesso, intencional ou não intencionalmente. Um exemplo de excesso intencional de hormônio tiroidiano é o uso de levothyroxina (LT4) para alcançar níveis suprimidos de TSH em pacientes com câncer de tiróide. Em doentes que tomam a hormona tiroidiana como substituto, alguns podem simplesmente estar a tomar uma dose de hormona tiroidiana excessiva ou ter sido prescrita uma dose de hormona tiroidiana superior à necessária e necessitam de um ajuste.

SH endógena pode ocorrer devido a bócio multinodular tóxico, nódulo de funcionamento autónomo solitário, doença de Graves e tiroidite (ou seja, tiroidite subaguda, silenciosa e pós-parto). A SH devido à doença nodular tende a ser persistente, enquanto que a SH devido à doença de Graves pode ser transitória ou persistente. A SH relacionada com a doença de Graves pode entrar numa remissão temporária ou permanente. A SH devido à tireoidite é geralmente transitória.

Patias com SH são frequentemente assintomáticas. Quando os sintomas estão presentes, eles são semelhantes aos sintomas em pacientes com hipertireoidismo aparente, embora geralmente sejam mais suaves. Os sintomas de SH incluem, mas não estão limitados a fadiga, palpitações, ansiedade ou outras alterações no humor, intolerância ao calor, diaforese, tremor, perda de peso e fezes soltas ou diarréia.

No exame físico, os pacientes com SH podem ter apenas sinais mínimos de hipertireoidismo, que incluem taquicardia, fibrilação atrial, pele quente e/ou úmida, tremor, hiperreflexia e aumento da glândula tireóide com ou sem nódulos. Em pacientes com doença de Graves, eles podem ter sinais adicionais, como a oftalmopatia de Graves ou a dermopatia de Graves. Com a oftalmopatia de Graves, os pacientes podem se apresentar ao exame com proptose, atraso na tampa e/ou olhar fixamente. Com a dermopatia de Graves, que é relativamente rara, os pacientes podem se apresentar ao exame com espessamento da pele, particularmente na região da tíbia inferior. Eles também podem apresentar desconforto na(s) área(s) envolvida(s).

Os resultados laboratoriais chave para SH incluem testes de função tireoidiana (TSH, T4 livre e T3 total ou livre), mostrando o padrão mencionado acima com um nível de TSH baixo (ou suprimido), T4 livre normal e T3 total normal.

O que mais o paciente poderia ter?

O diagnóstico diferencial do hipertireoidismo subclínico (SH) inclui qualquer doença ou processo que cause um baixo nível de TSH, como hipertireoidismo aparente, hipotireoidismo central, doença nãotireoidiana, medicamentos, alterações relacionadas à idade e gravidez.

Embora o hipertireoidismo aparente apresente um baixo nível de TSH, ele pode ser facilmente distinguido da SH porque no hipertireoidismo aparente, o nível T4 livre e/ou o nível T3 total são elevados. Normalmente, mas nem sempre, os pacientes com hipertireoidismo aparente são mais sintomáticos do que os pacientes com SH. Pacientes idosos tendem a ser menos sintomáticos e podem apresentar valores laboratoriais anormais, mas poucos, se houver, sintomas.

Hipotireoidismo central ocorre devido à disfunção hipofisária ou hipotalâmica. Isto causa um TSH baixo, mas os níveis de T4 livre e T3 total também são baixos ou, pelo menos, na faixa de baixo-normal. O hipotireoidismo central deve ser suspeito em pacientes com histórico de cirurgia sellar ou supraselar ou em pacientes com distúrbios da hipófise.

Doença não-tiróide é uma causa comum de baixos níveis de TSH em pacientes hospitalizados. O padrão típico de testes de função tireoidiana em pacientes com doença não tireoidiana é TSH baixa, T4 normal livre e T3 total baixo. Quando este padrão é observado em pacientes que estão doentes, geralmente não é necessária qualquer intervenção. Os testes de função tireoidiana podem ser simplesmente repetidos quando o paciente se recuperou da doença aguda. Raramente, um paciente pode ter hipertiroidismo real no contexto de doença não tireoidiana.

Determinados medicamentos também podem causar baixos níveis de TSH. O suspeito mais frequente é a terapia com corticosteroides, que é bem conhecida por suprimir os níveis de TSH. Outros medicamentos incluem dopamina e dobutamina.

Em alguns pacientes idosos saudáveis, os níveis de TSH podem ser baixos devido a uma mudança no set point do eixo hipotálamo-hipófise-tiróide ou uma diminuição na depuração hormonal da tiróide. Nesses pacientes, o nível de TSH pode estar abaixo do normal, mas não é completamente suprimido (indetectável).

Durante a gravidez, as faixas de referência de TSH são diferentes das de indivíduos não grávidas. Devido a alterações fisiológicas normais, os níveis de TSH (particularmente no primeiro trimestre) tendem a ser baixos ou na faixa de baixa normalidade, com índice T4 livre ligeiramente elevado e níveis T3 totais. Os T4 livres de soro medidos por alguns ensaios análogos de uma etapa são inadequadamente baixos na gravidez e não devem ser medidos por estes ensaios durante a gravidez.

Um histórico completo e um exame físico, juntamente com uma revisão completa dos resultados laboratoriais podem ajudar a distinguir a SH destas outras condições.

Testes laboratoriais e de imagem

Os principais testes laboratoriais necessários para o diagnóstico de hipertireoidismo subclínico (SH) são testes de função tireoidiana, especificamente TSH, T4 livre e T3 total ou livre. A SH está associada a um TSH baixo (ou suprimido) com T4 livre normal e T3 total normal. Os estudos laboratoriais devem ser repetidos para confirmar o diagnóstico.

Após o diagnóstico ter sido confirmado, então a etiologia da SH do paciente precisa ser determinada. Os anticorpos da tiróide podem ajudar a distinguir a doença de Graves de outras causas de SH. O anticorpo mais específico para a doença de Graves é a imunoglobulina estimulante da tiróide (TSI), que pode ser medida pela maioria dos laboratórios de referência.

Em doentes com suspeita de tiroidite, pode ser útil obter os níveis de anticorpos de peroxidase da tiróide e de anticorpos de tiroglobulina, uma vez que estes são frequentemente positivos em casos de tiroidite. No entanto, geralmente também são positivos em doentes com doença de Graves.

Além de estudos laboratoriais, os testes de imagem são úteis na determinação da etiologia da SH. A obtenção de um ultra-som da tiróide oferece informações sobre a estrutura geral e as características da glândula tireóide. Em pacientes com doença de Graves ou tireoidite, a glândula tireóide é geralmente aumentada e de aparência heterogênea. Em pacientes com bócio multinodular e/ou nódulo de funcionamento autônomo solitário, a ultrassonografia da tireóide pode caracterizar o número e tamanho dos nódulos.

Even mais específico que a ultrassonografia da tireóide é uma captação e exame de iodo radioativo (I-123) de 4-6 e 24 horas da glândula tireóide. Os resultados do exame podem ser muito úteis para elucidar a etiologia da SH do paciente. Se a captação e o exame de 24 horas mostrar uma captação difusa em toda a glândula tiróide e uma captação elevada, então o diagnóstico provável é de doença de Graves. Se a captação e o exame mostrar “nódulo(s) quente(s)” ou áreas específicas de captação aumentada, então isso se encaixaria no diagnóstico de bócio multinodular ou de um nódulo solitário com funcionamento autônomo. Finalmente, se a captação e varredura mostrarem diminuição da captação na tireóide, então o diagnóstico provável é tiroidite ou ingestão excessiva de hormônio exógeno da tireóide.

Outros exames que podem ser úteis no diagnóstico

Além dos sintomas e sinais mencionados acima, o hipertireoidismo subclínico (SH) pode ter efeitos específicos sobre o sistema cardiovascular e sobre o metabolismo ósseo. Portanto, outros testes que podem ser úteis na decisão de como administrar um determinado paciente com SH incluiriam uma avaliação cardiovascular e da densidade mineral óssea.

Estudos transversais identificaram uma associação entre SH e fibrilação atrial. Pacientes com SH têm um risco 2,8-5 vezes maior de desenvolver fibrilação atrial; este risco é maior em pacientes com mais de 60 anos de idade e em pacientes com níveis de TSH completamente suprimidos (indetectáveis). O tratamento da SH melhorou esse risco. A relação não é tão clara entre a SH e outros tipos de doenças cardiovasculares. Em pacientes com histórico de arritmias atriais ou doença cardíaca subjacente e em pacientes com mais de 60 anos de idade, seria razoável considerar a realização de uma avaliação cardíaca.

Esta avaliação poderia incluir qualquer um ou todos os seguintes: eletrocardiograma, monitor Holter ambulatorial e ecocardiograma. Os achados desta avaliação ajudariam a distinguir quais pacientes têm maior probabilidade de se beneficiar do tratamento.

Existem evidências de que mulheres com SH no pós-menopausa têm aumento da rotação óssea e diminuição da densidade mineral óssea. Essas alterações podem levar a um aumento do risco de fraturas. O tratamento da SH parece melhorar a densidade mineral óssea. Nas mulheres, especialmente naquelas com factores de risco para osteoporose, a realização de uma avaliação da densidade mineral óssea pode ajudar a decidir quais são os melhores candidatos para o tratamento da SH.

Gestão e tratamento da doença

Quando considerar tratamento para hipertireoidismo subclínico

O primeiro passo no manejo do hipertireoidismo subclínico (SH) é repetir os testes de função tireoidiana (TSH, T4 livre e T3 total) em talvez 2 a 4 semanas para determinar se a SH é persistente. Uma vez estabelecida a SH persistente, os pacientes devem ser avaliados de forma individual para determinar o tratamento. Nem todos os pacientes com SH requerem tratamento. A decisão é baseada em vários fatores, incluindo nível de TSH, idade do paciente e condições coexistentes.

Na maioria dos casos, a faixa de TSH normal é aproximadamente 0,4-4,5 mIU/L. Um nível de TSH baixo está entre 0,1-0,4 mIU/L e um nível de TSH suprimido está abaixo de 0,1 mIU/L. Ao determinar o tratamento da SH, é importante saber se a TSH do paciente é baixa ou suprimida.

Patientes com níveis de TSH abaixo de 0,1 mIU/L têm maior probabilidade de ter complicações devido à sua SH, como fibrilação atrial, perda óssea e conversão para hipertireoidismo explícito. Portanto, em certos grupos de pacientes com TSH abaixo de 0,1 mIU/L, o tratamento deve ser fortemente considerado. Esses grupos incluem pacientes com idade igual ou superior a 60 anos, pacientes que têm ou estão em risco de osteoporose ou doença cardíaca, e pacientes com sintomas hipertiróides.

Em pacientes com níveis de TSH entre 0,1-0,4 mIU/L, a ligação entre a SH e as complicações listadas acima é menos clara. Portanto, o tratamento geralmente não é recomendado nestes pacientes. Entretanto, se os pacientes têm 60 anos de idade ou mais, apresentam doença cardíaca ou sintomas de hipertiroidismo, então o tratamento pode ser considerado.

A decisão de tratar a SH deve ser individualizada e tomada somente após uma discussão completa com o paciente.

Se os pacientes não estiverem sendo tratados para SH, seus testes de função tireoidiana devem ser seguidos periodicamente para monitorar a resolução ou conversão para hipertiroidismo explícito. Além disso, eles devem evitar altas doses de iodo, como a exposição ao material radiocontraste intravenoso, pois isso poderia exacerbar seu hipertireoidismo.

Como tratar pacientes com hipertireoidismo subclínico

O tratamento varia de acordo com a etiologia da SH. Em pacientes com SH devido à tireoidite subaguda ou pós-parto, o tratamento com medicamentos antitireóide está contra-indicado, uma vez que o excesso de concentrações séricas de hormônio tiroidiano resulta da liberação de hormônio armazenado e não do aumento da síntese. Além disso, a SH é transitória. Entretanto, se o paciente é sintomático, então os beta-bloqueadores podem ser iniciados e titulados para a menor dose necessária para controlar os sintomas.

Em pacientes com SH devido à doença de Graves, as opções de tratamento incluem tionamidas ou radioiodoína. Existem duas tionamidas prontamente disponíveis: o meimazol e o propiltiouracil (PTU). Como a PTU tem sido associada a casos raros mas fatais de hepatotoxicidade (especialmente em crianças e mulheres grávidas), o metimazol é a tionamida de primeira linha para uso em pacientes com hipertireoidismo (exceto em pacientes grávidas durante seu primeiro trimestre). No tratamento da SH, a dose baixa de metimazol é geralmente suficiente.

Os efeitos secundários possíveis do metimazol incluem neutropenia, enzimas hepáticas anormais (hepatite colestática), e erupção cutânea. O methimazole não deve ser usado no primeiro trimestre de gravidez. Se usado durante o primeiro trimestre de gravidez, grandes doses de methimazole podem causar aplasia cutânea e atresia esofágica ou colanal. Assim, a PTU é a tionamida preferida pelas pacientes no seu primeiro trimestre de gravidez. Entretanto, pacientes grávidas com SH raramente precisam de tratamento com thionamidas (veja abaixo).

Em pacientes com SH são iniciados na terapia com thionamida, seus estudos laboratoriais (por exemplo, hemograma completo, perfil metabólico completo, FT4, TT3 ou FT3, e TSH) devem ser monitorados rotineiramente para avaliar alterações nos testes de função tireoidiana e os potenciais efeitos colaterais. Após o paciente tornar-se eutídico, seria razoável diminuir ou interromper a terapia com thionamidas para avaliar se a SH está resolvida. A medição dos anticorpos da tiróide e das imunoglobulinas estimulantes da tiróide também pode ser útil para prever a remissão.

A outra opção terapêutica para doentes com SH devido à doença de Graves é a terapêutica com radioiodinas. É mais definitiva do que a terapia com tionamidas. A dose de radioiodina pode ser calculada a partir de uma absorção de iodo radioativo de 24 horas e varredura da glândula tireóide. Uma vez que a dose é administrada, pode levar 2-3 meses para que o paciente se torne eutídico. Na maioria dos casos, os pacientes acabam por se tornar hipotiroidianos e necessitam de um suplemento com hormona tiróide, pelo que é necessário discutir com o paciente antes da terapia.

Os pacientes com SH devido a doença nodular, seja bócio multinodular ou nódulo de funcionamento autónomo solitário, são bons candidatos à terapêutica com radioiodoidina. A radioiodioterapia é preferida porque a doença nodular tende a ser persistente, tornando a terapia definitiva benéfica. Além disso, a grande maioria dos pacientes com bócio nodular tem resolução de seu hipertireoidismo após uma dose de radioiodineoterapia. A possibilidade de cancro da tiróide deve ser excluída através de uma biopsia por aspiração com agulha fina de nódulos hipofuncionais. Se a tiróide nodular for muito grande, a cirurgia definitiva da tiróide continua sendo uma opção.

Como mencionado acima, pacientes grávidas têm faixas de referência normais diferentes para TSH com base no trimestre. As faixas de referência devem ser fornecidas por laboratórios individuais. Se não forem fornecidas, então é razoável usar o seguinte:

• first trimester reference range for TSH, 0.1-2.5 mIU/L

• secondententessetrimester reference range for TSH, 0.2-3.0 mIU/L

• intervalo de referência do terceiro trimestre para TSH, 0,3-3,0 mIU/L

Além disso, pacientes grávidas também tendem a ter um índice T4 livre ligeiramente alto ou alto-normal e níveis T3 totais devido a alterações fisiológicas. Devido a essas alterações nos testes de função tireoidiana, é incomum que pacientes grávidas sejam diagnosticadas com SH. Se elas têm resultados laboratoriais e clínicos sugestivos de SH e sintomas de SH, então é razoável iniciar o tratamento com betabloqueadores de baixa dose.

Again, nem todas as pacientes com SH requerem tratamento. Decidir se tratar e como tratar é uma escolha que deve ser feita em colaboração com o paciente. Em última análise, o passo mais importante no tratamento da SH é o monitoramento da transição para o hipertireoidismo aparente, que ocorre em aproximadamente 0,5-1% dos casos. Em pacientes com hipertireoidismo manifesto, o tratamento é necessário.

Qual a Evidência?/Referências

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Biondi, B, Cooper, DS. “O significado clínico da disfunção subclínica da tiróide”. Endocrine Reviews. vol. 29. 2008. pp. 76-131. (Os autores deste artigo apresentam uma visão detalhada da doença subclínica da tireóide, tanto do hipotiroidismo subclínico quanto do hipertiroidismo subclínico. Eles abordam uma variedade de tópicos. Para o hipertireoidismo subclínico, os autores descrevem a etiologia, diagnóstico diferencial, prevalência, história natural, sintomas, riscos, efeitos do tratamento e, finalmente, diretrizes de tratamento sobre o assunto.)

Wartofsky, L. “Manejo do hipertireoidismo subclínico”. J Clin Endocrinol Metab. vol. 96. 2011. pp. 59-61. (O autor fornece um breve mas eficaz editorial sobre o tratamento do hipertiroidismo subclínico e salienta a importância de considerar se o tratamento irá beneficiar o paciente)

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Auer, JA, Scheibner, P, Mische, T, Langsteger, W, Eber, O. “Subclinical hyperthyroidism as a risk factor for atrial fibrillation”. Am Heart J. vol. 142. 2001. pp. 838-42. (Os autores deste artigo também investigaram o risco de desenvolvimento de fibrilação atrial em mais de 20.000 participantes, designados a um dos três grupos com base em seus testes de função tireoidiana. Tanto o grupo hipertireoidismo explícito quanto o subclínico tiveram porcentagens mais altas de participantes com fibrilação atrial do que o grupo eutidiano (13,8% e 12,7%, respectivamente, contra 2,3%), e não houve diferença significativa entre o grupo hipertireoidismo explícito e o subclínico. Em geral, os participantes com hipertireoidismo explícito e subclínico apresentaram um risco 5 vezes maior de fibrilação atrial do que os participantes eutidianos.)

Cappola, AR, Fried, LP, Arnold, AM, Danese, MD, Kuller, LH. “Estado da tiróide, risco cardiovascular e mortalidade em adultos mais velhos”. JAMA. vol. 295. 2006. pp. 1033-41. (Este artigo examinou múltiplos resultados cardiovasculares em participantes com 65 anos ou mais, comparando grupos com base em seu estado tireoidiano. Os resultados incluíram fibrilação atrial, doença coronariana, doença cerebrovascular, morte cardiovascular e morte por todas as causas. O grupo com hipertireoidismo subclínico teve uma maior incidência de fibrilação atrial do que o grupo eutidiano. Não foram observadas outras diferenças entre o grupo com hipertireoidismo subclínico e o grupo eutidiano para doença coronária, doença cerebrovascular, morte cardiovascular ou morte por todas as causas)

Bauer, DC, Ettinger, B, Nevitt, MC, Stone, KL. “Risco para o estudo de fracturas osteoporóticas. Risco de fraturas em mulheres com baixos níveis séricos de hormônio estimulador da tireóide”. Ann Intern Med. vol. 134. 2001. pp. 561-8. (Os autores deste artigo avaliaram os efeitos dos baixos níveis de hormônio estimulador da tireóide no risco de fraturas em mulheres com 65 anos de idade ou mais. Mulheres com níveis de TSH iguais ou inferiores a 0,1 mU por L tiveram um risco aumentado (3 vezes) para fratura de quadril e um risco aumentado (4 vezes) para fratura vertebral em comparação com mulheres que tinham níveis normais de TSH.)

Faber, J, Jenson, IW, Petersen, L, Nygaard, B, Hedegus, L. “Normalização da tirotropina sérica por meio de tratamento com radioiodina no hipertireoidismo subclínico: Efeito na perda óssea em mulheres na pós-menopausa”. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 48. 1998. pp. 285-90. (Este artigo investigou se o tratamento do hipertireoidismo subclínico por radioiodineoterapia em mulheres na pós-menopausa com bócio nodular previne a perda óssea. Enquanto o estudo não foi randomizado, eles avaliaram dois grupos de mulheres: um grupo foi tratado com radioiodina e o outro grupo foi seguido sem tratamento. A avaliação da densidade mineral óssea mostrou que o grupo não tratado teve uma queda contínua na massa óssea (aproximadamente 2% ao ano), enquanto que o grupo tratado teve normalização dos seus níveis de TSH e não mostrou essa mesma queda na massa óssea.)