エネルギーバランス
摂取行動と栄養状態に対する体液、消化管、代謝反応の調整を包含するエネルギーバランス調節は、環境変化にかなり敏感な微調整された恒常性システムの具体例として、十分に記録されている。 消費される食材の量と種類に対する動的な制御は、人と動物の両方において乳児期に存在し、離乳期に成熟する。 実際、成人の糖質感受性とストレスに対するHPA軸の感受性が同時に出現することは、ストレス要因に反応する適応機構が新生児期から成人期にかけて変容し、生物の代謝的必要性と複雑に関連していることを示唆している（Widmaier, 1990）。 したがって、ストレス要因に対する反応の能動的な「闘争または逃走」構成要素の開始における CRF の重要な役割を考えると、腸の運動抑制や食欲の消失など、ストレス暴露の受動的な後遺症を調整する CRF の本質的な役割が補完的であっても不思議ではありません (Heinrichs および Richard、1999 年)。 1992; Dagnault et al., 1993)。 食欲は、CRF アゴニストの投与や、ストレス、腫瘍誘発、食欲抑制剤などの内因性 CRF レベルを上昇させる治療により低下します。 CRF 投与により、食物摂取量の減少と同時に交感神経系の活性が上昇することは注目されます。 このことは、CRFの食欲減退作用が、その発熱作用と同様に、自律神経系に対する中枢制御によって媒介されている可能性を示唆しています（Rothwell, 1990）。 興味深いことに、CRF受容体拮抗薬のエネルギーバランスに対する内因性作用に関する報告はほとんどありません。 特に、CRF受容体拮抗薬であるα-helical CRF（9-41）の中枢投与は、神経ペプチドYによる食欲誘導を増強し、ストレスによる食欲抑制を減弱する用量では、非摂食者でも食欲減退者でも摂取量を変えないことが分かっている。 これらのことから、CRFは定常時ではなく、空腹時や体重増加時に、食欲不振や交感神経刺激作用により、負のエネルギーバランスを誘導する生理的役割を担っていることが示唆される。 実際、Zucker 肥満ラット、腫瘍性悪液質、慢性運動、薬物やストレスによる食欲の変化など、エネルギーバランス異常の動物モデルにおいて、脳の CRF 量は摂食/体重状態に依存しています (Heinrichs and Richard, 1999)。
CRFがエネルギーバランス、体重、および肥満の制御に関与している可能性を示す最初の兆候は、遺伝的または外科的に肥満したネズミにおける外科的副腎摘出の影響を評価した実験から間接的に生じた。 両側副腎摘出術は視床下部のCRFシステムを活性化し、遺伝的に肥満のZuckerラット、ob/obマウス、db/dbマウスや視床下部の化学的あるいは外科的病変によって肥満になったネズミの通常高いエネルギー蓄積率を阻止、減弱、あるいは逆転させる（Rothwell、1990年）。 さらに、過剰な食物摂取も副腎摘出術によって抑制される。 しかし、無傷のラットで同等のレベルの食物制限を行っても肥満の発生を防ぐことはできないので、副腎摘出術のこの食欲不振効果は体重増加の減少の一部しか占めていない。 代謝率の指標であるエネルギー収支と酸素消費量の測定から、副腎摘出術は肥満ラットの非常に高い体重増加効率を抑制し、代謝率を上昇させることが明らかになった。 これらの動物モデルにおける肥満の主要な病因の一つである交感神経支配下の褐色脂肪組織内での熱産生の不足は、副腎摘出により正常化し、食物に対する無震性熱産生反応が増大し、痩せた動物に見られる値まで回復することが明らかになった。 エネルギーバランスと熱産生に対する副腎摘出術の効果は、遺伝的に肥満のネズミに限られたものではなく、視床下部内側核と室傍核の電解質損傷後の肥満の発生を抑制することが報告されている。 特に重要なのは、神経ペプチドYの慢性投与により薬理学的に誘導された過食・過体重が、副腎摘出術によっても回復することを見出したことである。
いくつかの研究から、内因性神経ペプチドY（NPY）系の過活動が過食や体重増加に寄与する一方、CRFの食欲不振や悪液質の特性がエネルギーバランスの回復に作用することが示唆されている（Beckら、1990；Bradyら、1990；Drydenら、1993；Jeanrenaudら、1994）。 内因性CRFが摂食抑制作用を有するという仮説は、α-helical CRFの脳内微量抽出物を用いて検証されている（9-41）。 CRF アンタゴニストを脳室内投与あるいは視床下部傍室核（PVN）に直接投与すると、同部位に投与した NPY の摂食刺激能が増強されることが知られている。 また、CRFに対するモノクローナル抗体と毒素の局所投与によりPVNのCRFニューロンを免疫的に障害すると、2週間後にNPYのオレキシジェニック作用が増強されることが観察された。 これらの結果は、α-helical CRF (9-41)が拘束ストレスによって生じる食欲不振を回復させるというこれまでの報告と一致するものである。 また、栄養不均衡などの生理的ストレスに応答して生じる摂食は、内因性CRF系の食欲不振作用により抑制される可能性がある。 このように CRF 系は、生物学的な必要性から新規の食物を摂取せざるを得ない動物や、ストレス条件下で食物を摂取せざるを得ない動物の摂食パターンに危険因子が侵入した場合に、食物摂取を制限する役割を果たすと考えられる。 特に、NPY などの治療により薬理学的に誇張された食欲は、内因性 CRF の同時活性化によって抑制される可能性があります。 拒食症および神経性過食症は、ストレスに関連した食物摂取の変化などの心理的病態、ならびに胃排出の遅延などの生理的不規則性によって特徴付けられる摂食障害である（Holtら、1981；Inuiら、1995；Asakawaら、2000）。 興味深いことに、混合型CRF受容体拮抗薬の中枢投与により、ストレスによる食欲不振（Contarinoら、1999b）および胃内停滞（Tachéら、1999）が正常化し、CRF1受容体拮抗薬のCRA 1000は情動ストレスによる食物摂取の抑制を抑制した（Hottaら、1999）。 摂食障害とうつ病の共存(Wiederman and Pryor, 2000)は、CRF1受容体拮抗薬が感情的な精神病理を伴う摂食障害に有効である可能性を示しています。 さらに、最近の研究では、CRFとより強力なウロコルチン1ペプチドの中枢投与がネズミの摂食を抑制し(Adinoff et al., 1996)、この作用は抗Sauvagine-30の脳室内投与により阻害されたことから、CRFによる食欲不振症候群にはCRF2受容体が関与していると考えられています (Pelleymounter et al., 2000).
。