1900年、ポール・エーリックが抗体産生のいわゆる「側鎖理論」を提唱した。 それによると、ある種の細胞はその表面に、異なる抗原と反応する異なる「側鎖」（すなわち膜結合抗体）を有している。 ある抗原が存在すると、その抗原に対応する側鎖に結合する。 すると、細胞は他のすべての側鎖の生産を停止し、抗原に結合する側鎖を可溶性抗体として集中的に合成・分泌し始める。 エールリッヒの考えは、クローン選択とは異なるものの、その後数十年にわたって免疫学を支配した指示説よりもはるかに正確な選択説だった。
1955年にデンマークの免疫学者ニールス・ヤーネが、感染症の前にすでに血清中に膨大な数の可溶性抗体が存在しているという仮説を発表した。 抗原が体内に侵入すると、それに適合した1種類の抗体だけが選択される。 1957年、David W. Talmageは、抗原は抗体産生細胞の表面にある抗体と結合し、「合成された産物が抗原と親和性を持つ細胞のみが増殖のために選択される」という仮説を立てました。 エールリッヒの理論との大きな違いは、すべての細胞が1種類の抗体しか合成しないと推定されたことである。
バーネットのクローン選択説編集
その後1957年に、オーストラリアの免疫学者フランク・マクファーレン・バーネットが、「A modification of Jerne’s theory of antibody production using the concept of clonal selection」と題した論文を、やや無名の「オーストラリア科学雑誌」に掲載しました。 この論文でバーネットは、タルメージの考えを拡張し、その結果生まれた理論を「クローン選択説」と名付けた。 彼は、1959年に出版した『後天性免疫のクローン選択理論』（The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity）で、この理論をさらに公式化した。 彼は、免疫記憶を、2種類のリンパ球のクローン化として説明した。 一方のクローンは感染症に即座に対処し、他方のクローンはより長く免疫系に留まり、その抗原に対する免疫を引き起こすという。 バーネットの仮説によれば、抗体の中には、生体に特徴的な抗原以外の生体物質中に存在する抗原決定基のすべて、あるいはほとんどすべてに、程度の差こそあれ、対応することができる分子があるという。 各パターンはリンパ球のクローンの特異的産物であり、各細胞はその表面に、自らが産生するグロブリンと同等の代表的反応部位を自動的に持っているというのが、この仮説の本質である。 抗原が血液や組織液に入ると、その抗原決定基のひとつに対応する反応部位を持つリンパ球の表面に付着することが想定される。 そして、その細胞は活性化され、増殖を受けて様々な子孫を残す。 このようにして、反応部位が体内に存在する抗原上の抗原決定基と対応するすべてのクローンの優先的な増殖が開始される。 子孫は可溶性抗体やリンパ球を活発に放出することができ、親型と同じ働きをする。
1958年、グスタフ・ノサールとジョシュア・レダーバーグは、1つのB細胞が常に1つの抗体のみを生産することを示し、これがクローン選択理論を裏付ける最初の直接証拠となった。