映画「誰がバージニア・ウルフを怖れる」（1966）で、機能不全のカップル、エリザベス・テイラーとリチャード・バートンの夕食客役を演じてアカデミー賞にノミネートされたものの、その後、ジョージ・セガールは、軽妙なウィットと放漫な魅力に満ちたコミック俳優として最も大きな成功を収めることになる。 1970年代には、『熱いロック』（1972）のロバート・レッドフォード、『フクロウと小娘』（1970）のバーブラ・ストライサンド、『ディックとジェーン』（1976）のジェーン・フォンダと相次いでコメディー映画に出演し、Aリストの映画俳優となったが、セガールは次の10年間は共演者の高い映画知名度を維持することが出来なかった。 その代わり、『Look Who’s Talking』（1989年）や『The Cable Guy』（1996年）といった新世代のコメディーで「お父さん」役を演じて再浮上するまでの数年間、テレビ映画に自分の居場所を見出した。 しかし、若い世代がセガールを最もよく知るのは、人気オフィス・シットコム「Just Shoot Me」（NBC、1997～2003年）で、ゴールデン・グローブ賞に何度もノミネートされたほか、自己中心的だが機転がきき、魅力的な経営者タイプとして出演し続け、世間の目に留まっている。 フィラデルフィア近郊のハヴァフォード大学に在学中、熟練したバンジョー奏者は、リンチをペンネームとするラグタイム・バンド「ブルーノ・リンチ・アンド・ヒズ・インペリアルジャズバンド」を結成し、プロフェッショナルとして活躍した。 アメリカ陸軍に入隊し、コロンビア大学で演劇を学んだ後、ニューヨークのサークル・イン・ザ・スクエア劇場の全盛期にトイレ掃除をすることになった。 俳優の夢のためなら何でもする。 1955年、モリエールの「ドン・ファン」でニューヨークの舞台に立ち、1年後、ホセ・キンテーロの指揮でユージン・オニールの「アイスマン コメット」に出演し、ジェイソン・ロバーズのキャリアをスタートさせたのです。 その後、ニューヨーク・シェイクスピア・フェスティバルの「アントニーとクレオパトラ」やジェローム・カーンの「Leave It to Jane」のオフブロードウェイ・リバイバルに出演し、ロングランの即興劇「The Premise」で成功を収め、コミック作家のバック・ヘンリーと出会うことになりました。
典型的なスパイ映画である「クィラーメモランダム」（1966）では、セガールは銃も使わずに行動し、その無表情さが諜報員の孤独と息抜きのなさを強調している。 セガールはテレビにも進出し、「The Desperate Hours」（ABC、1967年）の脱獄囚グレン・グリフィン、「The St.Valentine’s Day Massacre」（1967年）のギャング、「On Mice and Men」（ABC、1968年）のジョージなどに扮した。 シドニー・ルメット監督の「ビッグチル」の原型ともいえるコメディ『バイバイ、ブレイヴァーマン』（1968年）で共演したのを皮切りに、コメディへの転向が始まり、『No Way to Treat a Lady』（1968年）では女嫌いのロッド・スタイガーを追い詰め、カール・ライナー監督のカルト的コメディ『パパの行方』では悩めるユダヤ人の息子役で出演している。 (1970). また、旧友バック・ヘンリーが脚本を手がけたロマンティック・コメディ『フクロウとプッシーキャット』（1970年）では、芸人志望の売春婦（バーブラ・ストライサンド）の本好きのルームメイトとして出演している。
セガールとロバート・レッドフォードは、コミカルな『ホットロック』（1972）で颯爽とした泥棒を演じ、セガールは『タッチ・オブ・クラス』（1973）でゴールデングローブ賞を受賞した。 主演のグレンダ・ジャクソンはオスカーを受賞するほどの演技力で、魅力的なセガールと共演している。 このロマンティック・コメディの成功で、セガールは絶好調となり、興行成績も好調であることが証明された。 その後、ロバート・アルトマン監督の『カリフォルニア・スプリット』（1974年）でエリオット・グールドとコンビを組み、ギャンブル中毒者を演じ、好評を博したバディ・コメディを再び演じた。 サム・スペードのパロディ「黒い鳥」（1975年）は比較的失敗し、ゴールディ・ホーンと共演した西部劇コメディ「公爵夫人と土くれ狐」（1976年）も失敗した。 しかし、ジェーン・フォンダと共演した中流階級を舞台にした『ディックとジェーンの楽しい時間』（1976年）で再び成功を収めた。 しかし、ジェーン・フォンダと共演した上流階級向けのギャグ映画『ディックとジェーンの楽しい時間』（1976年）で再び成功を収め、『誰がヨーロッパの偉大なシェフを殺すのか？ (1978年)以後、セガールは下り坂に入る。 また、「ロスト・アンド・ファウンド」（1979年）でセガールとグレンダ・ジャクソンの化学反応を再現しようとしたが失敗し、同じ年にブレイク・エドワーズ監督の「10」（1979年）の主演を辞退した。この作品は大ヒットし、ダドリー・ムーアが1980年代初頭のロマンティック・コメディの王者として君臨する位置づけとなった。
ナタリー・ウッドと組んだ「アメリカ最後の夫婦」（1980）は失敗し、さらにひどい「カーボン・コピー」（1981）は、セガールが昔の不倫相手との間に10代のアフリカ系アメリカ人の息子（デンゼル・ワシントン）がいることを知った男を演じたものである。 HBOの不吉な「The Deadly Game」（1982年）で弁護士役を演じて絶賛され、CBSのテレビ映画「Trackdown」で主役を演じて、低迷するセガールの映画キャリアをテレビが救うことになったのである。 CBSのテレビ映画「トラックダウン：グッドバーキラーを探せ」（1983年）、「ザニー・アドベンチャーズ・オブ・ロビン・フッド」（1984年）、「ノット・マイ・キッド」（1985年）、「メニー・ハッピー・リターンズ」（1986年）などで主役を演じています。 1950年代のロッド・サーリングの古典的脚本を基にした「ヘビー級への鎮魂歌」では、久々にドラマの原点に戻り、ジョン・リスゴーの強欲なファイトマネジャーを演じました。 シットコム「Take Five」（CBS、1987年）ではジャズ・バンジョー奏者として主演したが短命に終わり、1時間ドラマ「Murphy’s Law」（ABC、1988-89年）では気難しい保険詐欺調査官として出演した。 ファミリー・コメディの超大作「Look Who’s Talking」（1989年）にカースティ・アレイの父親役で出演して以来、セガールの映画運は上向きとなった。 その後、ベット・ミドラー主演の『フォー・ザ・ボーイズ』（1991年）、ベトナム帰還兵を演じた『ミー、マイセルフ、そして私』（1992年）で、印象的な助演を務めている。
セガールは、必然的に続編となる「Look Who’s Talking Now」（1993）で再び役を演じ、「Following Her Heart」（NBC、1994）ではアン＝マーグレットの恋敵役を、ガス・ヴァン・サント監督の「To Die For」（1995）ではニュースキャスター志望のニコール・キッドマンに誘惑されているいかがわしいTV局役員を好演している。 1996年、セガールは「グッド・ドクター」でハリウッドの有名なマダム、ハイディ・フライスのナイーブな父親を演じ、彼のキャリアにおける「お父さん」時代の幕開けとなった。 ポール・フライス物語』（CBS、1996年）、『イッツ・マイ・パーティー』（1996年）でエリック・ロバーツの父親、『災難にたよれ』（1996年）でベン・スティラーの養父、『ケーブル・ガイ』（1996年）でマシュー・ブロデリックの父親役で脇役を務めた。 その後、NBCの長寿番組「Just Shoot Me」（1997～2003年）でローラ・サンジャコモの父親を演じ、小さなスクリーンで安定した成功を収めた。 また、NBCの「The Naked Truth」（ABC/NBC、1995～98年）ではティー・レオニの父親（メアリー・タイラー・ムーアの夫）役で短期間レギュラー出演し、エミー賞にノミネートされたスケッチ番組「Tracey Takes On」（HBO、1996～99年）にもレギュラー出演したが、「Just Shoot Me」はセガールのその後のキャリアを代表する名作となった。 1999年と2000年のゴールデン・グローブ賞にノミネートされ、そのほとんどの時間は、画面上のアシスタント、デヴィッド・スペードをユーモラスに困惑させることに費やされた。 同時に、1999年にはブロードウェイの舞台に戻り、ウェイン・ナイトやバック・ヘンリーと共演し、トニー賞を受賞した舞台「アート」（1999）に出演した。 2009年には、ローランド・エメリッヒ監督の世界滅亡をテーマにした大作「2012」に脇役として出演し、ロマンティック・コメディ「Made for Each Other」にも出演しています。